CHOLECYSTOKININ: EGENSKABER, STRUKTUR, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den cholecystokinin (CCK) er et dyr hormon involveret i reguleringen af gastrointestinal fysiologi. Det fungerer som en hæmmer af fødeindtagelse og gastrisk "tømning", stimulerer også sekretionen af ​​bugspytkirtlenzymer og sammentrækningen af ​​galdeblæren.

Det blev først beskrevet i 1928 i tarmsekretionerne af katte og hunde. Imidlertid var det først i 1962, at det blev isoleret og karakteriseret fra svine tarmer, idet det blev bestemt, at det er et peptid, der er i stand til at inducere sammentrækningen af ​​galdeblæren og sekretionen af ​​bugspytkirtlenzymer.

Cholecystokinin. Billede via:

Efter opdagelsen blev cholecystokinin sammen med gastrin og secretin en del af den hormonelle trio, der deltager i de forskellige gastrointestinale funktioner, skønt den også fungerer som en vækstfaktor, neurotransmitter, sædens fertilitetsfaktor osv.

Ligesom gastrin hører dette hormon til familien af ​​neuroendokrine peptider, kendetegnet ved identiteten af ​​den C-terminale ende, hvor alle dets egenskaber og biologiske virkninger bor.

Cholecystokinin produceres rigeligt af endokrine celler i slimhinden i tolvfingertarmen og jejunum (områder i tyndtarmen) hos mange pattedyr såvel som af mange enteriske nerver (dem, der er forbundet med fordøjelsessystemet) og neuroner i det centrale nervesystem og perifere.

Som mange andre hormoner er kolecystokinin impliceret i forskellige komplekse patologiske tilstande, især med kræftsvulster.

Egenskaber og struktur

Ældre cholecystokinin er et peptid, der kan have forskellige længder, der afhænger af enzymatisk behandling af dets forløberform, som er formidlet af specifikke proteaser. De bedst kendte former for hormon er CCK-33, CCK-58, CCK-39 og CCK-8.

Disse peptider gennemgår efterfølgende post-translationelle modifikationer, der har at gøre med tilsætningen af ​​sulfater til tyrosinrester, amideringen af ​​C-terminale phenylalaniner og den selektive fjernelse af nogle særlige aminosyrerester i begge ender af peptidet.

Et sådant peptidhormon tilhører familien af ​​regulatoriske peptider, der har en stærkt konserveret C-terminal sekvens. Det indeholder det aktive sted, og dets aktivitet afhænger normalt af tilstedeværelsen af ​​svovlrester.

Et tæt beslægtet peptidhormon, gastrin, hører også til denne familie af peptider såvel som andre peptider, der findes i frøer og protokordater.

I litteraturen er cholecystokinin beskrevet som et galdeblæres kontraktionspeptid og er kendetegnet ved den C-terminale sekvens sammensat af 7 aminosyrer, nemlig: Tyr-Met-X-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, hvor X i pattedyr altid er en glycinrest (Gly).

Produktion

Cholecystokinin syntetiseres og frigives i flere molekylære isoformer, men der er dog kun fundet et mRNA-molekyle, så det menes, at det gennemgår forskellige post-transkriptionelle processer.

Denne messenger er fundet i lige store størrelsesforhold både i hjernen og i tarmslimhinden, hvilket betyder, at dens funktioner i nervesystemet er lige så vigtige som i fordøjelsessystemet, skønt de i den første endnu ikke er fuldt ud forstået.

Hos mennesker findes det kodende gen for dette peptid på kromosom 3. Det består af fem eksoner, og der er flere regulerende elementer blandt dets første 100 bp.

Disse inkluderer et E-box-element (til binding af transkriptionsfaktorer), en region rig på GC-gentagelser og et cAMP-responselement.

Messenger-RNA, der er transkribert fra dette gen, er ca. 1.511 bp og koder for et forstadie-peptid med 115 aminosyrerester, kendt som pre-pro-CCK.

Den første del af præ-pro-CCK-molekylet er sammensat af et signalpeptid, og den anden del svarer til et spacer-peptid, hvis sekvens varierer meget mellem arter.

De bioaktive peptider af cholecystokinin er afledt af den sidste del af 58 aminosyrerester, som er meget konserveret mellem forskellige arter.

Behandlingen af ​​forstadiemolekyler er cellespecifik. Dette betyder, at afhængigt af det væv, hvor CCK-genet udtrykkes, findes blandinger af CCK-peptider med forskellige længder og post-translationelle modifikationer.

En sådan behandling forekommer normalt på steder med sulfuriserede monobasiske rester, der er afgørende for binding med deres specifikke receptorer, især med den såkaldte CCK1, der findes i den mesenteriske plexus, i den forreste hypofyse og i nogle dele af hjernen.

Hvor produceres forløberpeptidet?

I-cellerne i tyndtarmen er ansvarlige for sekretionen af ​​cholecystokinin i dette rum, gennem deres apikale membraner, som er i direkte kontakt med tarmslimhinden og gennem specifik sekretorisk "granulat".

I nervesystemet produceres cholecystokinin af nogle medullære binyreceller og af nogle hypofyse-celler.

Hjernen er det organ, der producerer mest kolecystokinin i kroppen af ​​et pattedyr, og neuronerne, der producerer det, er mere rigeligt end dem, der producerer noget andet neuropeptid.

Der er også adskillige cholecystokinin-producerende nerver i tyktarmen, hovedsageligt i det cirkulære lag af muskler, så det er sikret, at dette hormon også har indflydelse på excitationen af ​​de glatte muskler i tyktarmen.

Produktionsstimulering

Frigivelsen af ​​cholecystokinin kan stimuleres blandt andet ved tilstedeværelsen af ​​fedtsyrer og proteiner i tyndtarmen, specifikt af langkædede fedtsyrer og aromatiske L-aminosyrer.

Handlingsmekanisme

Virkningerne af cholecystokinin-peptider er relateret til deres interaktion med to specifikke receptorer: CCK-A (" en limenticio" -receptor) og CCK-B ("hjerne" -receptor, fra engelsk " B rain").

CCK-A-receptoren er den, der deltager i sammentrækningen af ​​galdeblæren, i afslapningen af ​​sfinkteren fra Oddi, i væksten af ​​bugspytkirtlen og stimuleringen af ​​udskillelsen af ​​fordøjelsesenzymer, i forsinkelsen af ​​gastrisk tømning og i hæmningen af mavesyresekretion.

Cholecystokinin-peptider, der har sulfat- og amidgrupper, genkendes af CCK-A-receptorer og binder til dem med høj affinitet. CCK-B-receptorer er mindre effektive til at reagere og binder ikke med så meget affinitet til svovlpeptider.

Cholecystokinin frigøres fra tarmen efter fødeindtagelse og aktiverer receptorer (CCK 1) i vagusnerven, der overfører følelsen af ​​"fylde" eller "mættethed" til hjernen, som er ansvarlig for at afslutte opførslen af fodring.

Både cholecystokinin og gastrin (et andet beslægtet hormon) kan frigøres i blodbanen eller i tarmlumenet, idet de udøver paracrine, autokrine og eksokrine funktioner ikke kun i nervesystemet, men også i fordøjelsessystemet direkte.

Forbindelsen med disse receptorer udløser den hormonelle responskaskade, der hovedsageligt har at gøre med hydrolyse af phosphatidylinositol-molekyler.

Funktioner

Ved fordøjelse

Som allerede nævnt blev cholecystokinin oprindeligt beskrevet som et hormon, hvis vigtigste funktioner var relateret til fordøjelsessystemets fysiologi.

Selvom det i dag er kendt at deltage i mange andre processer til udvikling og fysiologi af dyr, er en af ​​dens vigtigste funktioner stimulering af sammentrækningen (reduktion i volumen) af galdeblæren.

Dets eksokrine funktioner inkluderer også stimulering af udskillelsen af ​​fordøjelses pancreas-enzymer, hvorfor det indirekte er involveret i fordøjelsen og absorptionen af ​​mad (ernæring), især hos pattedyr.

Dette lille peptidhormon deltager også i inhiberingen af ​​tømning af maven ved at formidle sammentrækning af den pyloriske sfinkter og lempelse af den proksimale mave gennem vagusnerven, som er blevet demonstreret eksperimentelt i rotter, mennesker og ikke-hominide primater.

Afhængig af den betragtede pattedyreart har cholecystokinin hæmmende eller stimulerende virkninger for mavesyresekretion, hvilket bidrager positivt eller negativt til andre relaterede hormoner, såsom gastrin.

Andre funktioner

Ud over dets gastrointestinale funktioner deltager cholecystokinin i nervesystemet ved at øge eller forøge de hæmmende virkninger af dopamin, en neurotransmitter i det centrale nervesystem.

På samme måde øger cholecystokinin respiration og blodtryk i gnavernes kardiovaskulære system.

Indgivet eksogent i forsøgsdyr inducerer dette peptidhormon en hypoterm tilstand ved at øge virkningen af ​​neuroner, der reagerer på høje temperaturer og hæmmer neuroner, der reagerer på kulde.

Andre funktioner har at gøre med frigivelse af forskellige neurotransmittorer, regulering af væksten i bugspytkirtlen, induktion af væksten af ​​karcinomer, modningen af ​​sædceller i testiklerne, blandt andre.

Relaterede sygdomme

Forskellige forfattere har bestemt tilstedeværelsen af ​​varierende mængder af cholecystokinin i forskellige endokrine tumorer, især i hypofysetumorer, i skjoldbruskkirtelkarcinomer, i bugspytkirtelsvulster og i Ewings sarkomer.

Høje koncentrationer af dette hormon i visse tumorer producerer det, der er blevet kaldt "CCKomas" -syndrom, oprindeligt beskrevet i dyr og senere bekræftet hos mennesker.

Bugspytkirtelkræft og pancreatitis er også relateret til cholecystokinin, da dette er involveret i dets normale vækst og i en del af den eksokrine stimulering til udskillelse af fordøjelsesenzymer.

Det er blevet bestemt, at rollen som cholecystokinin under disse patologiske tilstande har at gøre med overudtrykket af dets receptorer (CCK-A og CCK-B), hvilket tillader dette hormon at udøve sin funktion, selv når det er overudtrykt af celler tumorform.

Referencer

1. Crawley, JN, & Corwin, RL (1994). Biologiske handlinger af cholecystokinin. Peptider, 15 (4), 731-755.
2. Dockray, GJ (2012). Cholecystokinin. Aktuel udtalelse inden for endokrinologi, diabetes og fedme, 19 (1), 8–12.
3. Guilloteau, P., Le Meuth-Metzinger, V., Morisset, J., & Zabielski, R. (2006). Gastrin, cholecystokinin og mave-tarmkanalen fungerer hos pattedyr. Ernæringsundersøgelser, 19 (2), 254–283.
4. Jens F. Rehfeld, Lennart Friis-Hansen, Jens P. Goetze, & Thomas VO Hansen. (2007). Biologi af cholecystokinin og gastrinpeptider. Aktuelle emner i medicinsk kemi, 7 (12), 1154–1165.
5. Keller, J. (2015). Gastrointestinal fordøjelse og absorption. I Essentials of Medical Biochemistry (2. udg., S. 137-164). Elsevier Inc.
6. Rehfeld, JF (2017). Kolecystokinin-Fra lokalt tarmhormon til allestedsnærværende messenger. Frontiers in Endocrinology, 8, 1–8.
7. Rehfeld, JF, Federspiel, B., Agersnap, M., Knigge, U., & Bardram, L. (2016). Afdækning og karakterisering af et CCKoma-syndrom hos enteropancreatiske neuroendokrine tumorpatienter. Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51 (10), 1172–1178.
8. Sekiguchi, T. (2016). Cholecystokinin. I Håndbog om hormoner (s. 177–178). Elsevier Inc.
9. Smith, JP, & Solomon, TE (2014). Kolecystokinin og bugspytkirtelkræft: Kyllingen eller ægget? American Journal of Physiology - Gastrointestinal og leverfysiologi, 306 (2), 1–46.