GLOBOSIDER: STRUKTUR, BIOSYNTESE, FUNKTIONER OG PATOLOGIER - BIOLOGI - 2025

De globosides er en type af sphingolipid tilhører den heterogene familie af glycosphingolipider og er kendetegnet ved at have i sin struktur en forbindelse polær gruppe glycaner kompleks struktur bundet til et ceramid skelettet af en glycosidbinding-B.

De klassificeres inden for "kloden" -serien af ​​glycosphingolipider ved tilstedeværelsen af ​​en central struktur af den generelle form Galα4Galβ4GlcβCer, og deres nomenklatur er generelt baseret på antallet og typen af ​​sukkerrester i de polære hoveder.

Generel struktur for en Globoside (Kilde: BQmUB2010017, via Wikimedia Commons)

I modsætning til andre sfingolipider er globosider normale bestanddele af cellemembranerne i ikke-nervøse systemiske organer hos mange pattedyr. For eksempel nyrerne, tarmen, lungerne, binyrerne og erytrocytter.

Som alle membranlipider har globosider vigtige strukturelle funktioner i dannelsen og rækkefølgen af ​​lipid-dobbeltlag.

I modsætning til deres sure eller fosforylerede modstykker er globosidernes funktion imidlertid ikke så meget forbundet med produktionen af ​​signalmolekyler, men snarere til deres deltagelse som en del af glycoconjugaterne i plasmamembranen.

Struktur

De deler nogle strukturelle og funktionelle ligheder med de andre medlemmer af gruppen af ​​glucosfingolipider: cerebrosider, gangliosider og sulfatider; herunder sammensætningen af ​​hovedskelettet og biprodukterne af dets metabolisme.

Globosider adskiller sig imidlertid fra sure glycosphingolipider (såsom gangliosider) med hensyn til ladningen af ​​deres kulhydratpolære grupper, da de er elektrisk neutrale ved fysiologisk pH, hvilket synes at have stærke implikationer for deres funktioner som en del af den ekstracellulære matrix.

Disse polære hovedgrupper har normalt mere end to sukkermolekyler, blandt hvilke almindeligvis er D-glucose, D-galactose og N-acetyl-D-galactosamin og i mindre grad fucose og N-acetylglucosamin..

Som med de andre sfingolipider kan globosider være meget forskellige molekyler, enten under hensyntagen til de flere kombinationer af fedtsyrer bundet til sfingosin-skeletet eller de mulige variationer af oligosaccharidkæderne i den hydrofile del.

biosyntese

Vejen begynder med syntesen af ​​ceramid i den endoplasmatiske retikulum (ER). Sphingosin-rygraden dannes først ved kondensation af en L-serin og en palmitoyl-CoA.

Ceramid genereres efterfølgende ved virkningen af ​​ceramidsynthaseenzymer, som kondenserer et andet fedtsyre-CoA-molekyle med sfingosinryggen i carbonet i position 2.

Stadig i ER kan de producerede ceramider modificeres ved tilsætning af en galactoserest til dannelse af galacto ceramider (GalCer), eller de kan i stedet transporteres til Golgi-komplekset enten ved virkning af ceramidoverførselsproteiner (CERT) eller ved hjælp af vesikulær transport.

I Golgi-komplekset kan ceramiderne glycosyleres til fremstilling af gluco-ceramider (GlcCer).

Tilføjelse af kompleksitet

GlcCer produceres på det cytosoliske ansigt af den tidlige Golgi. Det kan derefter transporteres til kompleksets luminale flade og derefter glycosyleres af specifikke glycosidaseenzymer, der genererer mere komplekse glycosphingolipider.

De almindelige forløbere for alle glycosphingolipider syntetiseres i Golgi-komplekset ved virkning af glycosyltransferaser fra GalCer eller GlcCer.

Disse enzymer overfører specifikke kulhydrater fra den passende nukleotidsukker: UDP-glucose, UDP-galactose, CMP-sialinsyre osv.

Når GlcCer passerer gennem det Golgi-vesikulære handelssystem, galaktosyleres det for at fremstille lactosylceramid (LacCer). LacCer er det forgreningspunkt, hvorfra forstadierne til de andre glycosphingolipider syntetiseres, det vil sige molekylet, hvortil der senere sættes mere neutrale polære sukkerrester. Disse reaktioner katalyseres af specifikke globosidsyntaser.

Beliggenhed

Disse lipider findes hovedsageligt i humant væv. Som mange glycosphingolipider beriges globosider på den ydre overflade af plasmamembranen i mange celler.

De er især vigtige i humane erytrocytter, hvor de repræsenterer den vigtigste type glycolipid på celleoverfladen.

Som nævnt ovenfor er de desuden en del af sættet med glycoconjugater i plasmamembranerne i mange ikke-nervøse organer, hovedsageligt nyrerne.

Funktioner

Funktionerne af globosider er endnu ikke blevet belyst fuldt ud, men det er kendt, at nogle arter øger celleproliferation og bevægelighed i modsætning til hæmningen af ​​disse begivenheder forårsaget af nogle gangliosider.

Et tetra-glycosyleret globosid, Gb4 (GalNAcβ3Galα4Galβ4GlcβCer), fungerer i den stedfølsomme genkendelse af strukturelle forstyrrelser af erythrocytter under celleadhæsionsprocesser.

Nylige studier har bestemt Gb4's involvering i aktiveringen af ​​ERK-proteiner i carcinomcellelinjer, hvilket kan betyde dets deltagelse i tumorinitiering. Disse proteiner hører til den mitogen-aktiverede proteinkinase (MAPK) signaleringskaskade, der består af elementerne Raf, MEK og ERK.

Deres deltagelse som receptorer for nogle bakterietoksiner fra Shiga-familien er rapporteret, specifikt globosid Gb3 (Galα4Galβ4GlcβCer), også kendt som CD77, udtrykt i umodne B-celler; også som receptorer for HIV-adhæsionsfaktor (gp120) og ser ud til at have konsekvenser for visse typer kræft og andre sygdomme.

Relaterede patologier

Der er adskillige typer lipidose hos mennesker. Globosider og deres metaboliske veje er relateret til to sygdomme især: Fabry sygdom og Sandhoff sygdom.

Fabry sygdom

Det henviser til en arvelig systemisk kønbundet lidelse, der først blev set hos patienter med flere lilla pletter i navlestrømområdet. Det påvirker organer såsom nyrer, hjerte, øjne, ekstremiteter, en del af mave-tarmkanalen og nervesystemerne.

Det er produktet af en metabolisk defekt i enzymet ceramid trihexosidase, der er ansvarlig for hydrolyse af trihexosiceramid, et mellemprodukt i katabolismen af ​​globosider og gangliosider, der forårsager en ophobning af disse glycolipider i vævene.

Sandhoff sygdom

Denne patologi blev oprindeligt beskrevet som en variant af Tay-Sachs sygdom, relateret til metabolismen af ​​gangliosider, men dette præsenterer også akkumuleringen af ​​globosider i indbrudene. Det er en arvelig forstyrrelse med autosomale recessive mønstre, som gradvist ødelægger neuroner og rygmarv.

Det har at gøre med fraværet af former A og B af enzymet ß-N-acetylhexosaminidase på grund af mutationer i HEXB-genet. Disse enzymer er ansvarlige for et af nedbrydningstrinnene for nogle glycosphingolipider.

Referencer

1. Bieberich, E. (2004). Integration af glycosfingolipidmetabolisme og beslutninger om celle-skæbne i kræft og stamceller: gennemgang og hypotese. Glycoconjugate Journal, 21, 315–327.
2. Brady, R., Gal, A., Bradley, R., Martensson, E., Warshaw, A., & Laster, L. (1967). Enzymatisk defekt i Fabrys sygdom. The New England Journal of Medicine, 276 (21), 1163–1167.
3. D'Angelo, G., Capasso, S., Sticco, L., & Russo, D. (2013). Glycosphingolipider: syntese og funktioner. FEBS Journal, 280, 6338–6353.
4. Eto, Y. & Suzuki, K. (1971). Hjerne sphingoglycolipider i Krabbes globoidcelle leukodystrofi. Journal of Neurochemistry, I (1966).
5. Jones, DH, Lingwood, CA, Barber, KR, & Grant, CWM (1997). Globoside som en membranreceptor: en overvejelse af oligosaccharidkommunikation med det hydrofobe domæne †. Biokemi, 31 (97), 8539-8547.
6. Merrill, AH (2011). Sphingolipid og glycosphingolipid metaboliske veje i sfingolipidomics æra. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
7. Park, S., Kwak, C., Shayman, JA, & Hoe, J. (2012). Globoside fremmer aktivering af ERK ved interaktion med den epidermale vækstfaktorreceptor. Biochimica et Biophysica Acta, 1820 (7), 1141–1148.
8. US Department of Health & Human Services (2008). Genetik Hjemreference Sandhoff sygdom. Hentet fra www.ghr.nlm.nih.gov/condition/sandhoff-disease#definition
9. Spence, M., Ripley, B., Embil, J., & Tibbles, J. (1974). En ny variant af Sandhoffs sygdom. Pediat. Res., 8, 628-637.
10. Tatematsu, M., Imaida, K., Ito, N., Togari, H., Suzuki, Y. & Ogiu, T. (1981). Sandhoff sygdom. Acta Pathol. Jpn, 31 (3), 503–512.
11. Traversier, M., Gaslondes, T., Milesi, S., Michel, S., & Delannay, E. (2018). Polære lipider i kosmetik: nylige tendenser inden for ekstraktion, separering, analyse og hovedanvendelser Phytochem Rev, 7, 1–32.
12. Yamakawa, T., Yokoyama, S., & Kiso, N. (1962). Struktur af vigtigste globoside af humane erythrocytter. Journal of Biochemistry, 52 (3).