MONOCYTTER: EGENSKABER, FUNKTIONER, VÆRDIER, SYGDOMME - BIOLOGI - 2024

De monocytter er blodceller, der hører til en leukocytsubpopulation kaldet mononukleære fagocytsystem. De har en fælles oprindelse med andre fagocytter i hæmatopoietiske stamceller. De er ansvarlige for reguleringen af ​​medfødt og adaptiv immunitet samt vævsombygning og homeostase.

Der er to undergrupper af monocytter, der adskiller sig i deres funktioner og destinationer, nemlig: 1) en, der producerer makrofager efter ekstravasation fra den perifere cirkulation; 2) en anden, der under inflammatoriske tilstande differentierer sig til inflammatoriske dendritiske celler.

Kilde: Dr Graham Beards

Makrofager er fagocytiske celler, der er bosiddende i lymfoide og ikke-lymfoide væv. De er involveret i stabilitet i vævshomeostase ved at eliminere apoptotiske celler. Derudover har de en lang række receptorer, der genkender patogener.

På deres side er dendritiske celler specialiserede i behandling og præsentation af antigener og i kontrol af responsen fra B- og T-celler.

Ud over at forsvare sig mod infektioner kan monocytter bidrage til udseendet af sygdomme, såsom åreforkalkning og multippel sklerose, eller omvendt kan de bidrage til muskelregenerering efter skader og til nedbrydning af amyloidfibriller i Alzheimers sygdom.

egenskaber

Monocytter er celler med uregelmæssig form. De har en nyreformet kerne. De har vesikler i cytoplasmaet. Dets diameter varierer fra 16 til 24 um. Når monocytter farves med Wrights plet, forekommer deres cytoplasma blålig farve.

De stammer fra pluripotente stamceller fra knoglemarven. Monocytter produceres af adskillige mellemstadier og stadier, herunder: 1) en fælles myeloide progenitor (CMP); 2) en granulocyt-makrofagforfader (GMP); 3) makrofag-dendritic celleprogenitor (MDP).

De har plasticitet, fordi de kan blive makrofager eller dendritiske celler. De bliver makrofager, når de kommer ind i væv eller kan differentiere sig til inflammatoriske dendritiske celler.

Hos mennesker udgør monocytter 8% af leukocytter og har en halveringstid på 70 timer, mens de hos mus udgør 4% af leukocytter og har en halveringstid på 17 timer.

Baseret på ekspressionen af ​​kemokinreceptorer er monocytter opdelt i to hovedgrupper. Hos mennesker er disse: CD14 ⁺⁺ CD16 ^- og CD14 ⁺ CD16 ⁺. I musen er disse Gr-1 ^hej og Gr-1l ^ug.

Monocytudvikling bestemmes af ekspressionen af ​​specifikke transkriptionsfaktorer, såsom PU.1, og forskydningsfaktorerne CCAAT, AML-1B, Sp-1, GATA-1 og -2.

Oprindelse og udvikling

Nuværende musebaserede modeller foreslår, at monocytter stammer fra knoglemarven fra hæmatopoietiske stamceller (HSC'er), som udvikler sig mod dannelsen af ​​en granulocyt-makrofag (GMP) forfader, som er danner en makrofag-dendritisk celleprogenitor (MDP) og en fælles monocytprogenitor (cMoP).

I lumen i blodkar differentieres cMoP ved stabil tilstand først i LY6C ^hi- celler og derefter i LY6C- ^lave celler. Mus LY6C- ^lave celler (deres humane ækvivalent er CD14 ^lav CD16 ⁺), bliver blodopløsende makrofager snarere end monocytter selv og bevæger sig på overfladen af ​​endothelialumen.

LY6C- ^lave celler koordinerer stressresponsen i lumen og reagerer via den 7 vejafgiftslignende receptor på signaler om lokal skade, hvilket inducerer rekruttering af neutrofiler. Dette udløser nekrose af endotelet, og følgelig renser LY6C- ^lave monocytter celleresteret.

Mus LY6C ^hi celler (deres humane ækvivalent er CD14 ⁺) repræsenterer de "klassiske monocytter." De rekrutteres på steder med betændelse, der fungerer som forløbere for perifere mononukleære fagocytter. LY6C ^hi- celler spiller en vigtig rolle i værtens reaktion på angreb fra patogener, såsom Listeria monocytogenes.

Monocyt-afledte makrofager

Udtrykket makrofag henviser til store fagocytiske monumentale celler. Afhængigt af det væv, hvori de findes, får makrofager specifikke navne.

Makrofager kaldes Kupffer-celler i leveren, alveolære makrofager i lungerne, histiocytter i bindevæv, osteoklaster i knogler, mikroglia i hjernen og Langerhans celler i huden. De er også opkaldt efter det organ, hvor det findes, såsom lymfeknude, thymus eller endokrine makrofager.

Under steady-state betingelser opretholdes de vævsbeboede makrofagpopulationer ved deres lokale spredning. Når der er betændelse, finder en hurtig rekruttering af forstadieceller imidlertid sted i makrofagrummet i det respektive væv.

Differentieringen af ​​LY6C- ^lave monocytter til makrofag involverer ændringer i genekspression, der bestemmer de fænotype ændringer og ekspressionen af ​​makrofag-associerede overfladeantigener. Der er to typer makrofager, nemlig: M1-makrofager eller inflammatoriske makrofager; M2-makrofager eller antiinflammatoriske (eller regulatoriske) makrofager.

M1-makrofager reagerer stærkt på invasion af patogener og andre skadelige signaler gennem dannelse af pro-inflammatoriske cytokiner og syntesen af ​​nitrogenoxid og reaktive iltarter. M2-makrofager har tolerogene og genoprettende egenskaber.

Monocyt-afledte dendritiske celler

Klassiske dendritiske celler udvikler sig fra en makrofag-dendritisk celle (MDP) forfader, kaldet en præklassisk dendritisk celle. Dendritiske celler dannes fra monocytter, der vandrer gennem endotelet i ablumenal - lumenal retning. Monocytter i endotelmatrixen udvikler sig til makrofager.

Rekruttering af LY6C ^hi- celler forekommer på stedet for inflammation. De rekrutterede LY6C ^hi- celler omdannes til dendritiske celler, der migrerer til lymfeknuder. LY6C ^hej monocytter bliver CX ₃ CR1 ⁺ D14 ⁺ dendritiske celler. Præklassiske dendritiske celler konverteres til CD103 ⁺.

Når betændelse forekommer i huden ved bestråling med UV-lys, indtræder monocytterne LY6C ^hi epidermis og bliver celler med egenskaber ved Langerhans celler. Disse celler findes også normalt i slimhindepitellinjen i de vaginale og orale hulrum.

De dendritiske celler i det vaginale epitel rekonstitueres af precursorceller i knoglemarven. Under inflammatoriske tilstande repopuleres de af monocytter LY6C ^hej.

Funktioner

Monocyters rolle i infektion

Hos raske individer består monocytter i perifert blod af 90% klassiske monocytter (CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺⁺). De resterende 10% er CD16 ⁺ monocytter (CD14 ⁺⁺ CD16 ⁺ mellemprodukter) og ikke-klassiske monocytter (CD14 ⁺ CD16 ⁺).

Under enhver infektion eller skade reagerer neutrofile hurtigt (inden for få timer). Imidlertid modulerer monocytter inflammation gennem produktionen af ​​cytokiner, såsom IL-1p, IL-6, TNF-a og inducerbar nitrogenoxidsyntase. Hver type monocyt reagerer forskelligt på stimuli.

For eksempel inducerer klassiske monocytter under infektion med Candida albicans Th7-immunresponsen. Mens klassificerede monocytter og CD16 ⁺ ved infektion med Aspergillus fumigatus har lignende fagocytosekapaciteter, og klassiske monocytter hæmmer spiring af conidia.

Under infektionsforhold stiger antallet af CD16 ⁺ monocytter. Dette er observeret hos gravide kvinder med malaria (Plasmodium spp.) Og møntficeret med HIV. Monocytter kan reducere antallet af parasitter, fagocytisere inficerede erytrocytter via opsonisk eller ikke-opsonisk fagocytose.

Imidlertid kan monocytter bidrage til de alvorlige manifestationer af malaria, som påvirker værtens fysiologiske funktioner og fører til forekomsten af ​​patologier. Monocytter, dendritiske celler og makrofager spiller også en kritisk rolle i patogenesen af ​​HIV.

Monocyters rolle i angiogenese og atherogenese

Monocytter ophobes i væggen hos voksende kar, hvilket antyder, at de bidrager til atherogenese. De danner ikke vaskulære netværk, men de efterligner endotelceller, som de deler fænotype egenskaber og overflademarkører.

Når monocytter i den perifere cirkulation migrerer fra det vaskulære til det ekstravaskulære rum, modnes de til makrofager. Specifikt har M2-makrofager proangiogene funktioner: de fremmer vaskulær ombygning under vævsreparation.

Et kendetegn ved dannelsen af ​​aterosklerotisk plak er ophobningen af ​​lipoproteiner i den intime region af arterien, som ledsages af rekruttering af monocytter fra cirkulationen.

Monocytter migrerer til det subendoteliale rum og interagerer med komponenter i den ekstracellulære matrix, såsom kollagen I, hovedbestanddel af arterienes væg. Der etableres en stærk interaktion mellem den ekstracellulære matrix og monocytter.

Lipoproteiner med lav densitet (LDL), tilbageholdt af proteoglycaner i den ekstracellulære matrix, indfanges af makrofager. Matrixmetalloproteinaser (MMP'er) er vigtige til dannelse af ateroklerotisk plak. Makrofager er ansvarlige for produktion af urokinase, der aktiverer MMP'er.

Roll af monocytter ved betændelse

Monocyt undergrupper markører for mange inflammatoriske tilstande, såsom akut myokardieinfarkt, slagtilfælde, sepsis, reumatoid arthritis, HIV og hæmodialyse. For eksempel har patienter med myokardieinfarkt og ventrikulær aneurisme mange flere monocytter end individer uden disse patologier.

Monocytter og makrofager er den vigtigste kilde til cytokiner, der tjener som intercellulære budbringere, og regulerer celleproliferation, differentiering og migration. De vigtigste cytokiner involveret i hjertesvigt er tumor nekrose faktor (TNF) og interleukin IL6.

En undersøgelse af inflammatoriske processer hos patienter med hjertesvigt viste, at TNF, TNFR1 og TNFR2 er prediktorer for dødelighed i den undersøgte population. IL6 er ikke en markør for betændelse, men har en direkte skadelig virkning på myokardiet.

Terapeutisk modulering af cytokinsystemet i kliniske forsøg har ikke været vellykket hos mennesker. En anden strategi består af anvendelsen af ​​carvedilol, en ikke-selektiv beta-adrenoreceptor-antagonist, der reducerer produktionen af ​​TNF med monocytter.

Fenofibrat, et derivat af fibrinsyre, inhiberer signifikant frigivelsen af ​​monocyt-afledte cytokiner, såsom IL1, IL6 og MCP-1.

Monocytniveauer i blodet

Kvantitativ analyse af de forskellige typer leukocytter i blodet indikerer følgende normale værdier: båndformer (neutrofile granulocytter), 3-5%; segmenteret (neutrofile granulocytter), 40-75%; eosinophiler (granulocytter), 2-4%; basofiler (granulocytter), 0–1%; lymfocytter, 25-40%; monocytter, 2–8%.

Det normale antal monocytter i blodet er mellem 0 og 800 celler / µl, og den normale gennemsnitlige værdi er 300 celler / µl (0,3 x ¹⁰⁹ celler / L). Kroniske inflammatoriske processer er forbundet med monocytose, hvilket er en stigning i antallet af monocytter. Den absolutte værdi overstiger 800 celler / µl (> 0,8 x ¹⁰⁹ celler / L).

Nogle lidelser forbundet med monocytose er inflammatoriske sygdomme, såsom tuberkulose, syfilis og subkutan bakteriel endocarditis, granulomatosis / autoimmun, systemisk lupus erimatøs, reumatoid arthritis og temporal arteritis.

Ondartede lidelser, der forårsager monocytose, inkluderer preleukæmi, nymphocytisk leukæmi, histiocytose, Hodgkins sygdom, ikke-Hodgkins lymfom og karcinomer.

Monocytopeni er en reduktion i antallet af monocytter (mindre end 200 celler / ul; 0,2 x 10 ⁹ celler / l). Det forekommer som respons på stress, endotoksæmi og efter indgivelse af glukokortikoider, interferon alfa og TNF-alfa.

Nogle lidelser forbundet med monocytopeni er kronisk lymfocytisk leukæmi, cyklisk neutropeni og alvorlig termisk skade.

Relaterede sygdomme: kræft

Monocytter deltager ud over at have en vigtig rolle i det medfødte immunsystem til at forsvare værten mod patogene mikrober også deltage i patogenesen og progressionen af ​​sygdomme, såsom åreforkalkning, multippel sklerose og tumormetastase.

Inflammatoriske M1-makrofager er involveret i eliminering af unødvendige tumorceller, men M2-tumorassocierede makrofager (TAM'er) kan hæmme antitumorresponsen, øge tumorvækst og fremme metastase.

På grund af dette er tilstedeværelsen og mængden af ​​TAM korreleret med en dårlig forventet levetid for patienten. Hos mus, hvor milten er fjernet, viser de en reduktion i antallet af TAM'er, hvilket er grunden til, at reduceret tumorvækst og metastase observeres.

I tumorens hypoxiske miljø er TAM stærkt påvirket af udskillelsen af ​​signalmolekyler, celler i immunsystemet og tumorceller. Invasive TAM'er producerer vækstfaktorer såsom EGF, der fremmer tumorvækst.

Derudover producerer TAM faktorer som VEGF, der fremmer blodkarvækst og metastase. En anden faktor produceret af TAM er VEGFR1, som er involveret i dannelsen af ​​en premetastatisk niche.

Referencer

1. Abbas, AK, Lichtman, AH, Pillai, S. 2017. Cellulær og molekylær immunologi. Elsevier, Amsterdam.
2. Auffray, C., Sieweke, MH, Geissmann, F. 1009. Blodmonocytter: udvikling, heterogenitet og forhold til dendritiske celler. Årlig gennemgang af immunologi, 27, 669–92.
3. Delves, PJ, Martin, SJ, Burton, DR, Roitt, IM 2017. Roitt's essentielle immunologi. Wiley, Chichester.
4. Eales, L.-J. 2003. Immunologi for livsforskere. Wiley, Chichester.
5. Fraser, IP, Ezekowitz, AB 2001. Monocytter og makrofager. I: Austen, KF, Frank, MM, Atkinson, JP, Cantor, H., eds. Samters immunologiske sygdomme, bind I. Lippincott Williams & Wilkins forlag.
6. Geissmann, F., Manz, MG, Jung, S., Sieweke, MH, Merad, M, Ley, K. 2010. Udvikling af monocytter, makrofager og dendritiske celler. Videnskab, 327, 656-661.
7. Hoffman, R., Benz, EJ, Jr., Silberstein, LE, Heslop, H., Weitz, JI, Anastasi, J., Salama, m. E., Abutalib, SA 2017. Hæmatologi: grundlæggende principper og praksis. Elsevier, Amsterdam.
8. Karlmark, KR, Tacke, F., Dunay, IR 2012. Monocytter i sundhed og sygdom - mini review. European Journal of Microbiology and Immunology 2, 97-102.
9. Lameijer, MA, Tang, J., Nahrendorf, M., Beelen, RHJ, Mulder, WJM 2013. Monocytter og makrofager som nanomedicinale mål for forbedret diagnose og behandling af sygdom. Ekspertanmeldelser i molekylær diagnostik, 13, 567–580.
10. Lameijer, M., Tang, J., Nahrendorf, M., Mulder, WJM 2013. Monocytter og makrofager som nanomedicinale mål for forbedret diagnose og behandling af sygdom. Ekspertanmeldelse Molecular Diagnostic, 13, 567–580.
11. Lazarus, HM, Schmaier, AH 2019. Kortfattet guide til hæmatologi. Springer, Cham.
12. Lichtman, MA, Kaushansky, K., Prchal, JT, Levi, MM, Burns, LJ, Armitage, JO 2017. Manual of Hematology. Mc Graw Hill, New York.
13. Löffler, H., Rastetter, J., Haferlach, T. 2000. Atlas of clinical hematology. Springer, Berlin.
14. Longo, DL 2010. Harrisons hæmatologi og onkologi. McGraw-Hill, New York.
15. Murphy, K., Weaver, C. 2016. Janeways immunobiologi. Garland Science, New York.
16. Østerud, B., Bjørklid, E. 2003. Monocyters rolle i atherogenese. Fysiologisk gennemgang, 83, 1069-1112.
17. Parham, P. 2014. Immunsystemet. Garland Science, New York.
18. Paul, WE 2012. Grundlæggende immunologi. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.
19. Richards, DM, Hettinger, J., Feuerer, M. 2013. Monocytter og makrofager i kræft: udvikling og funktioner. Kræftens mikroenmiljø, 6, 179–191.
20. Wrigley, BJ, Lip, GYL, Shantsila, E. 2011. Monocyters og inflammations rolle i hjertesvigtens patofysiologi. European Journal of Heart Failure, 13, 1161–1171.
21. Yona, S., Jung, S. 2009. Monocytter: undergrupper, oprindelser, skæbner og funktioner. Aktuel udtalelse i hæmatologi. DOI: 10.1097 / MOH.0b013e3283324f80.