TRISOMI: DOWNSYNDROM OG KØNSKROMOSOMER - BIOLOGI - 2025

En trisomi er en kromosom tilstand hos personer, der bærer tre kromosomer i stedet for det normale par. I diploider er den normale begavelse to kromosomer fra hver af de kromosomale komplementer, der definerer arten.

En ændring i antal i kun en af ​​kromosomerne kaldes aneuploidy. Hvis det omfattede ændringer i det samlede antal kromosomer, ville det være en sand ploidy eller eupolidy. Mennesket har 46 kromosomer i hver af sine somatiske celler. Hvis de har en enkelt trisomi, vil de have 47 kromosomer.

Karyotype, der viser en trisomi på kromosom 21. US Department of Energy Human Genome Program., via Wikimedia Commons.

Trisomier er statistisk hyppige og repræsenterer store ændringer for bærerorganismen. De kan også forekomme hos mennesker og er forbundet med komplekse sygdomme eller syndromer.

Der er trisomier hos mennesker, der er kendt af alle. Den mest besøgte, hyppige og kendte af alle er trisomien i kromosom 21, den mest almindelige årsag til det såkaldte Downs syndrom.

Der er andre trisomier hos mennesker, der repræsenterer en stor fysiologisk pris for bæreren. Blandt dem har vi trisomien til X-kromosomet, som repræsenterer en enorm udfordring for kvinden, der lider af det.

Enhver levende eukaryot organisme kan have en trisomi. Generelt i planter er enhver ændring i antallet af kromosomer (aneuploidy) meget mere skadelig end en stigning i antallet af den kromosomale komplement af arten. Hos andre dyr er aneuploidier som hovedregel også årsagen til flere tilstande.

Kromosom 21-trisomi (Downs syndrom: 47, +21)

Trisomi (komplet) af kromosom 21 hos mennesker bestemmer tilstedeværelsen af ​​47 kromosomer i diploide somatiske celler. 22 par giver 44 kromosomer, mens trioen på kromosom 21 giver tre mere - hvoraf det ene er overtalligt. Med andre ord er det et kromosom, der "er for meget."

Beskrivelse og lidt historie

Kromosom 21-trisomi er den mest almindelige aneuploidi hos mennesker. Tilsvarende er denne trisomi også den mest almindelige årsag til Downs syndrom. Selvom andre somatiske trisomier imidlertid er mere almindelige end dem på kromosom 21, er de fleste tilbøjelige til at være mere dødelige i embryonale stadier.

Det vil sige, embryoner med trisomier 21 kan blive fødte, mens andre trisomiske embryoner ikke kan. Yderligere er overlevelse postnatal meget højere hos børn med trisomi på kromosom 21 på grund af den lave genfrekvens af dette kromosom.

Med andre ord vil få gener forøges i kopitallet, fordi kromosom 21 er det mindste autosom af alle.

Downs syndrom blev først beskrevet af den engelske læge John Langdon Down i perioden fra 1862 til 1866. Imidlertid blev sygdommens tilknytning til kromosom 21 oprettet omkring hundrede år senere. De franske forskere Marthe Gautier, Raymond Turpin og Jèrôme Lejeune deltog i disse undersøgelser.

Genetiske årsager til sygdommen

Kromosom 21-trisomi er forårsaget af foreningen af ​​to gameter, hvoraf den ene er en bærer af mere end en kopi, helt eller delvis, af kromosom 21. Der er tre måder dette kan ske.

I den første hos en af ​​forældrene giver nondisjunktionen af ​​kromosomer 21 under meiose anledning til gameter med to kromosomer 21 i stedet for en. Nondisjunktion betyder "mangel på adskillelse eller adskillelse." Det er gameten, der kan give anledning til ægte trisomi ved at slutte sig til et andet gamet med en enkelt kopi af kromosom 21.

En anden mindre almindelig årsag til denne trisomi er, hvad der kaldes en Robertsonian-translokation. I den translokerer den lange arm af kromosom 21 til et andet kromosom (normalt 14). Foreningen af ​​en af ​​disse gameter med en anden normal vil give anledning til embryoner med normale karyotyper.

Der vil dog være ekstra kopier af det nedarvede materiale fra kromosom 21, som er tilstrækkelig årsag til sygdommen. Syndromet kan også være forårsaget af andre kromosomale afvigelser eller mosaik.

I en mosaik har individet celler med normale karyotyper, skiftevis med celler med afvigende karyotyper (trisomisk for kromosom 21).

Meiotisk nondisjunction under phenenin gametic meiosis eller oogenese. Taget fra https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Trisomy_due_to_nondisjunction_in_maternal_meiosis_1.png. Via Wikimedia Commons.

Manifestation af sygdommen

Den underliggende årsag til Downs syndrom er den øgede ekspression af nogle enzymer på grund af eksistensen af ​​tre kopier af generne på kromosom 21 i stedet for to.

Dette øgede udtryk fører til ændringer i individets normale fysiologi. Nogle af de påvirkede enzymer inkluderer superoxiddismutase og cystation beta-syntase. Mange andre er relateret til syntese af DNA, den primære stofskifte og individets kognitive kapacitet.

Sygdommen manifesterer sig på forskellige niveauer. En af de vigtigste, og som bestemmer levetiden for dem, der er berørt af trisomi, er medfødte hjertefejl.

Andre tilstande, der rammer syge individer, inkluderer abnormiteter i mave-tarmkanalen, hæmatologiske, endokrinologiske, ENT- og muskel-knoglesygdomme samt synsvækkelser blandt andre.

Neurologiske lidelser er også vigtige og inkluderer milde til moderate indlæringsvanskeligheder. De fleste voksne personer med Downs syndrom udvikler Alzheimers sygdom.

Diagnose og undersøgelser i andre levende systemer

Den prenatal diagnose af Down kan udføres på flere måder. Dette inkluderer ultralyd såvel som chorionisk villusprøvetagning og fostervandsprøver. Begge kan bruges til kromosomtællinger, men de udgør visse risici.

Andre mere moderne assays inkluderer FISH-kromosomanalyse, andre immunohistologiske teknikker og genetiske polymorfisme-test baseret på DNA-amplifikation ved PCR.

Undersøgelsen af ​​trisomien til kromosom 21 i gnaver-systemer har gjort det muligt for os at analysere syndromet uden at eksperimentere med mennesker. På denne måde er genotype / fænotypeforhold blevet analyseret sikkert og pålideligt.

På samme måde har det været muligt at gå videre til afprøvningen af ​​strategier og terapeutiske midler, der derefter kan anvendes til mennesker. Den mest succesrige gnavermodel for disse undersøgelser har vist sig at være musen.

Trisomier af kønskromosomer hos mennesker

Generelt har aneuploidier af kønskromosomer færre medicinske konsekvenser end autosomer hos mennesker. Hunnene af den humane art er XX og hannerne XY.

De mest almindelige seksuelle trisomier hos mennesker er XXX, XXY og XYY. Naturligvis kan der ikke være YY-individer, langt mindre YYY. XXX individer er morfologisk kvindelige, mens XXY og XYY er mandlige.

Triple X-syndrom (47, XXX)

XXX individer hos mennesker er hunner med et ekstra X-kromosom. Fænotypen forbundet med tilstanden varierer med alderen, men generelt er voksne individer en normal fænotype.

Statistisk set er en ud af tusinder kvinder XXX. En almindelig fænotypisk egenskab hos XXX kvinder er for tidlig vækst og udvikling og usædvanligt lange underben.

På andre niveauer har XXX kvinder ofte høre- eller sprogudviklingsforstyrrelser. I slutningen af ​​ungdomsårene overvinder de normalt problemer forbundet med deres sociale tilpasning, og deres livskvalitet forbedres. Imidlertid er psykiatriske lidelser hos XXX kvinder hyppigere end hos XX kvinder.

Hos kvinder inaktiveres et af X-kromosomerne under den normale udvikling af individet. To af dem menes at være inaktiveret hos XXX kvinder. Det menes imidlertid, at de fleste af konsekvenserne afledt af trisomi skyldes genetisk ubalance.

Dette betyder, at en sådan inaktivering ikke er effektiv eller tilstrækkelig til at undgå forskelle i ekspression af bestemte (eller alle) gener. Dette er et af de mest studerede aspekter af sygdommen fra et molekylært synspunkt.

Som for andre trisomier understøttes prenatal påvisning af triple X-trisomi stadig af karyotypestudiet.

Kleinefelter syndrom (47, XXY)

Det siges, at disse individer er hanner af arten med et ekstra X-kromosom. Tegnene på aneuploidi varierer med individets alder, og normalt diagnosticeres tilstanden kun når de er voksne.

Dette betyder, at denne seksuelle aneuploidi ikke giver anledning til påvirkninger lige så store som dem, der er forårsaget af trisomier i autosomale kromosomer.

XXY voksne mænd producerer ringe eller ingen sædceller, har testikler og en lille penis samt nedsat libido. De er højere end gennemsnittet, men har også mindre ansigts- og kropshår.

De kan have forstørrede bryster (gynecomastia), nedsat muskelmasse og svage knogler. Indgivelse af testosteron er normalt nyttigt i behandlingen af ​​nogle endokrinologiske aspekter relateret til tilstanden.

XYY-syndrom (47, XYY)

Dette syndrom opleves af mænd af den humane art (XY), der har et yderligere Y-kromosom. Konsekvenserne af tilstedeværelsen af ​​et ekstra Y-kromosom er ikke så dramatiske som dem, der ses i andre trisomier.

XYY individer er fænotypisk mandlige, regelmæssigt høje og med let aflange lemmer. De producerer normale mængder testosteron og har ingen særlige adfærds- eller læringsproblemer som tidligere antaget.

Mange XYY-individer er ikke opmærksomme på deres kromosomale status. De er fænotypisk normale og også frugtbare.

Trisomier i andre organismer

Virkningen af ​​aneuploidier i planter er blevet analyseret og sammenlignet med virkningen af ​​euploidieændringen. Generelt er ændringer i antal i en eller få kromosomer mere skadelige for den normale funktion af individet end ændringer i komplette sæt kromosomer.

Som i de beskrevne tilfælde synes ubalance i udtryk at kunne forklare forskellernes skadelige virkninger.

Referencer

1. Herault, Y., Delabar, JM, Fisher, EMC, Tybulewicz, VLJ, Yu, E., Brault, V. (2017) Gnavermodeller i Downs syndroms forskning: impact and future. Company of Biologists, 10: 1165-1186. doi: 10.1242 / dmm.029728
2. khtar, F., Bokhari, SRA 2018. Downs syndrom (Trisomy 21). I: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2018 jan. Fås fra: ncbi.nlm.nih.gov
3. Otter, M., Schrander-Stumpel, CT, Curfs, LM (2010) Triple X-syndrom: en gennemgang af litteraturen. European Journal of Human Genetics, 18: 265-271.
4. Papavassiliou, P., Charalsawadi, C., Rafferty, K., Jackson-Cook, C. (2014) Mosaisme for trisomi 21: en gennemgang. American Journsl of Medical Genetica Del A, 167A: 26–39.
5. Santorum, M., Wright, D., Syngelaki, A., Karagioti, N., Nicolaides, KH (2017) Nøjagtighed af kombineret test i første trimester i screening for trisomier 21, 18 og 13. Ultralyd i fødsel & gynækologi, 49: 714-720.
6. Tartaglia, NR, Howell, S., Sutherland, A., Wilson, R., Wilson, L. (2010) En gennemgang af trisomi X (47, XXX). Orphanet Journal of Rare Diseases, 5, ojrd.com