AMINOGLYCOSIDER: KLASSIFICERING, VIRKNINGER, INDIKATIONER, KONTRAINDIKATIONER - MEDICIN - 2024

De aminoglykosider er en gruppe af antibiotika deler de samme kemiske og farmakologiske egenskaber. De har en bakteriedræbende virkning mod aerobe Gram-negative bakterier (bakterier, der pletter lyserosa og ikke mørkeblå eller violet med Gram-plet).

Det første aminoglycosid, der blev opdaget, var streptomycin i 1943. Senere optrådte tobramycin og gentamicin som effektive anti-Gram-negative antibiotika. I 1970'erne (1970) blev der udviklet semisyntetiske aminoglycosider såsom amikacin, netilmicin og dibekacin.

Kemisk struktur af antibiotikumet Streptomycin (Kilde: Edgar181 på engelsk Wikipedia via Wikimedia Commons)

De fleste af medlemmerne af denne familie har i deres struktur en aminocyclitol (en cyklisk alkohol med en aminogruppe R-NH2) forbundet med en glycosidbinding til en eller flere aminosukkere, så de er faktisk aminoglycosider-aminocyclitoler.

Disse antibiotika absorberes ikke oralt, så de administreres parenteralt (intravenøst, intramuskulært eller subkutant) eller anvendes topisk. De elimineres ved glomerulær filtrering uden at blive metaboliseret tidligere.

Alle medlemmer af denne familie viser en vis grad af nefrotoksicitet (nyretoksiner) og / eller ototoksicitet (giftig for både øret og det vestibulære system, de kan forårsage høre- og balanceproblemer).

De bruges normalt i kombination med en del beta-lactam (en anden familie af antibiotika), og deres anvendelse er normalt begrænset til svære infektioner.

Disse antibiotika er kontraindiceret til patienter, der har udviklet allergiske reaktioner på disse lægemidler. Selvom de går over i modermælk, da de ikke absorberes i tarmen (oral), betragtes de som egnede til at blive administreret til moderen om nødvendigt under amning.

Dens brug under graviditet er kun tilladt i tilfælde, hvor de kliniske fordele opvejer risiciene (risikokategori D).

Handlingsmekanisme

Alle aminoglycosider hæmmer proteinsyntese i modtagelige bakterier. Disse klæber til 30S-enheden af ​​bakterielle ribosomer og hæmmer dens funktion. I modsætning til de fleste antimikrobielle stoffer, der hæmmer proteinsyntese, der er bakteriostatiske, er disse bakteriedræbende.

"Bakteriostatisk" stammer fra præfikset "bakterie", der betyder bakterier og "stase" den græske ende, der betyder statisk, uden ændring. I medicinen bruges bakteriostatiske midler til at reducere metabolismen af ​​bakterier og mindske deres vækst og reproduktion.

Hvis det bakteriostatiske middel elimineres ved opløsning, vil de tidligere inhiberede bakterier fortsætte med at udvikle sig. Et bakteriedræbende middel er et, der er i stand til at dræbe bakterier. Aminoglycosider er bakteriedræbende.

Aminoglycosides bakteriedræbende virkning er koncentrationsafhængig. Aminoglycosider trænger ind i det periplasmatiske rum af aerobe gramnegative bakterier gennem vandkanaler kaldet akvaporiner.

Transport over den cytoplasmatiske membran afhænger af elektrontransport og kan inhiberes eller blokeres af anaerobiose (fravær af ilt), calcium, magnesium, sur pH eller hyperosmolaritet.

En gang inde i cellen binder aminoglycosider sig til polysomer (flere ribosomer, der oversætter det samme mRNA) ved 30S-underenheden. De interfererer med proteinsyntese, hvilket genererer en læsesvigt og en tidlig afslutning af mRNA-translationsprocessen.

Dette genererer defekte proteiner, der, når de indsættes i cellemembranen, ændrer dets permeabilitet, hvilket senere vil lette den efterfølgende indførelse af disse antibiotika. Senere observeres ionlækager efterfulgt af større molekyler, indtil proteinerne går tabt før bakteriens død.

Klassifikation

Aminoglycosider klassificeres i to store grupper, afhængigt af om de har en aminocyclitol med eller uden aminoglycosidkomponent: aminoglycosider med aminocyclitol og aminocyclitol uden aminoglycosid.

I den første gruppe, som er dem, der indeholder aminocyclitol med aminoglycosidkomponent, er der to undergrupper. Disse undergrupper dannes af de forskellige komponenter i aminocyclitol: streptidin og deoxystreptamin.

Kemisk struktur af aminoglycosidet Amikacin (Kilde: Brenton via Wikimedia Commons)

Der er således en undergruppe med aminocyclitol streptidin og en anden med aminocyclitol deoxystreptamin. De vigtigste aminoglycosider i hver gruppe er vist nedenfor.

Aminoglycosid med aminocyclitol

Aminocyclitol Streptidin: Streptomycin

Aminocyclitol deoxystreptamine: inden for denne gruppe er Kanamycin, Gentamicin og andre familier.

Kanamycin-familie:

- Kanamycin

- Amikacin

- Tobramycin

- Dibekacin

Gentamicin-familie:

- Gentamicin

- Sisomycin

- Netilmycin

- Isepamycin

Andre:

- Neomycin

- Paromomycin

Aminocyclitol uden aminoglycosid: Spectinomycin

Kemisk struktur af aminoglycosid Neomycin (Kilde: Ayacop via Wikimedia Commons)

Bivirkninger

Alle aminoglycosider er potentielt giftige for nyresystemet, det auditive system og det vestibulære system. Disse toksiske virkninger kan være reversible eller irreversible. Disse ugunstige sekundære konsekvenser gør administrationen og brugen af ​​disse antibiotika vanskelig.

Når det er nødvendigt at levere et aminoglycosid i lange perioder og i høje doser, er det nødvendigt at overvåge auditiv, vestibulær og nyrefunktion, da disse skader er reversible i de indledende stadier.

- Ototoksicitet

Når aminoglycosider administreres, kan der forekomme dysfunktion af både det auditive system og det vestibulære system. Disse medikamenter ophobes og koncentreres i perilymf og endolymfe i det indre øre, især når der bruges høje doser.

Diffusion fra disse ørevæsker tilbage i plasmaet er meget langsom, og halveringstiden for aminoglycosider i øret er 5 til 6 gange større end i blodplasma. Ototoksicitet er mere almindelig hos de patienter, der har vedvarende høje plasmakoncentrationer.

Ved lave doser observeres skader på det sensoriske celler i det vestibulære organ og cochlea, hvilket påvirker enderne (stereocilia) af hårcellerne. Ved højere doser observeres basalskader i disse celler op til generering af sanseceller.

Når sensoriske celler ødelægges, er effekten irreversibel, og der opstår derved permanente høretab. Da cochlea-sensoriske celler går tabt med alderen, er ældre patienter mere modtagelige for ototoksicitet ved brug af disse antibiotika.

Lægemidler såsom furosemid eller ethacryninsyre forøger den ototoksiske virkning af aminoglycosider. Begge medikamenter er loopdiuretika (øger urinproduktionen), der bruges til behandling af højt blodtryk og ødemer.

På trods af det faktum, at alle aminoglycosider kan påvirke både cochlear og vestibular funktion, er der en åbenlys præference-toksicitet.

Således påvirker streptomycin og gentamicin fortrinsvis det vestibulære system, hvorimod amikacin, kanamycin og neomycin primært påvirker den auditive funktion, og tobramycin påvirker begge funktioner lige.

Symptomer på cochlear ototoksicitet

Som det første symptom på ototoksicitet forekommer højfrekvent tinnitus (sus eller surr, der ikke er forbundet med nogen lyd der kommer udefra). Hvis behandlingen ikke er standset, vil skaden være om få dage.

Tinnitus kan vare i op til to uger, og da opfattelsen af ​​høyfrekvente lyde først går tabt, er patienten ikke oprindeligt opmærksom på deres høretab. Hvis behandlingen fortsættes under disse forhold, udvikler høretab sig udviklingen af ​​taleproblemer.

Vestibulære ototoksicitetssymptomer

Hovedpine med moderat intensitet vises oprindeligt. Derefter vises opkast, kvalme og postural balanceproblemer, der kan vare i en til to uger. De mest fremtrædende symptomer er svimmelhed i en lodret position med svært ved at sidde eller stå uden visuelle tegn.

De akutte symptomer falder pludseligt ned og erstattes af manifestationer af kronisk labyrintitis i en periode på cirka to måneder. Der opstår gradvis kompensation, og der vises kun symptomer, når man lukker øjnene. Gendannelse fra denne fase kræver 12 til 18 måneder.

De fleste af disse patienter har en vis grad af permanent restskade. Da der ikke er nogen specifik behandling for vestibulær skade, er suspension af aminoglycosidet ved de første kliniske manifestationer den eneste effektive foranstaltning til at undgå permanente skader.

- Nefrotoksicitet

Cirka 8 til 25% af patienterne, der modtager behandling med et aminoglycosid i flere dage, udvikler en vis reversibel nedsat nyrefunktion. Denne toksicitet er resultatet af akkumulering, koncentration og tilbageholdelse af aminoglycosider i cellerne i den nyreproximale tubule.

Følgelig ændres strukturen og funktionen af ​​den proximale tubule. Moderat proteinuria og hyaline støbninger vises oprindeligt i urinen. Efter adskillige dage vises en reduktion i glomerulær filtreringsvolumen med en svag stigning i plasma-kreatininværdier.

Ændringer i nyrerne er ofte reversible, da den proksimale tubule har kapacitet til regenerering. Nyretoksicitet afhænger af den samlede leverede mængde og afhænger af det anvendte aminoglycosid.

Neomycin er et af de aminoglycosider, der udviser større nyretoksicitet, da det er koncentreret i nyrebarken i meget større mængder end de andre aminoglycosider.

- Neurotoksicitet og andre toksiske virkninger

Andre mindre hyppige toksiske virkninger er blevet beskrevet, blandt dem er den neuromuskulære blokade, der kan forårsage åndedrætsproblemer og / eller lammelse i nogle muskler. Ændringer i synsnervefunktion med udseendet af scotomer, som er midlertidige områder af blindhed, og perifer neuritis.

Aminoglycosidresistens

Mikroorganismenes resistens over for aminoglycosider kan skyldes en af ​​følgende årsager: 1) Bakterielle membraner er uigennemtrængelige for disse antibiotika 2) ribosomer af disse bakterier har en lav affinitet for antibiotikumet 3) bakterier syntetiserer enzymer, som de inaktiverer aminoglycosidet.

De to første årsager forklarer den naturlige resistens over for aminoglycosider. På den anden side forklarer enzyminaktivering den erhvervede resistens, der er blevet beskrevet klinisk ved anvendelse af aminoglycosider.

Generene til syntese af disse enzymer overføres gennem plasmider. Plasmider er cirkulære strukturer af ekstrakromosomalt DNA. Disse plasmider er vidt distribueret i naturen, men især i bakterier omkring hospitalets miljøer.

Plasmider koder for mange enzymer og disse inaktiverer aminoglycosider. Da enzymerne, der inaktiverer hvert aminoglycosid, er forskellige, fører resistens for en ikke nødvendigvis til resistens for en anden.

Selv om dette er tilfældet for streptomycin og gentamicin, i tilfælde af resistens over for gentamicin (da det enzym, der forårsager det er bifunktionelt), vil resistens over for tobramycin, amikacin, kanamycin og netilmicin være til stede samtidig.

Indikationer

Selvom der er udviklet mindre toksiske antibiotika, er brugen af ​​aminoglycosider fortsat et vigtigt redskab til at bekæmpe alvorlige infektioner forårsaget af enterokokker eller streptokokker.

Gentamicin, amikacin, tobramycin og netilmicin har et bredt spektrum mod gramnegative aerobe bakterier. Kanamycin og streptomycin har et snævrere spektrum og bør ikke anvendes til Pseudomonas aeruginosa eller Serratia spp.

Gentamicin anvendes sammen med penicillin eller vancomycin til streptokokker og enterokokker. Tobramycin bruges til Pseudomonas aeruginosa og nogle Proteus-arter. Til nosokomiale infektioner (hospitalinfektioner) anvendes amikacin og netilmicin.

Selvom ovenstående repræsenterer de hyppigste indikationer for aminoglycosider, bør den rationelle anvendelse af disse antibiotika være baseret på kulturen og antiogrammet af det fornærmende middel.

Kontraindikationer

Aminoglycosider er kontraindiceret hos patienter med allergiske reaktioner på disse antibiotika. De bør ikke bruges i tilfælde af sygdomme forårsaget af bakterier, der er resistente. De bør ikke bruges under graviditet, hvis der findes mindre giftige alternativer.

Der er relative kontraindikationer hos patienter med nyresygdom og / eller høreproblemer.

Referencer

1. Boussekey, N., & Alfandari, S. (2007). Aminoglycosider. EMC-traktat om medicin, 11 (1), 1-4.
2. Under-Mangoni, E., Grammatikos, A., Utili, R., & Falagas, ME (2009). Har vi stadig brug for aminoglycosiderne? International tidsskrift for antimikrobielle stoffer, 33 (3), 201-205.
3. Goodman og Gilman, A. (2001). Det farmakologiske grundlag for terapeutika. Tiende udgave. McGraw-Hill
4. Kotra, LP, Haddad, J., & Mobashery, S. (2000). Aminoglycosides: perspektiver på handlingsmekanismer og modstand og strategier til at modvirke modstand. Antimikrobielle midler og kemoterapi, 44 (12), 3249-3256.
5. Meyers, FH, Jawetz, E., Goldfien, A., & Schaubert, LV (1978). Gennemgang af medicinsk farmakologi. Lange Medical Publications.
6. Palomino, J., og Pachon, J. (2003) Aminoglycosides, infektionssygdomme og klinisk mikrobiologi 21 (2), 105-115.
7. Rodríguez-Julbe, MC, Ramírez-Ronda, CH, Arroyo, E., Maldonado, G., Saavedra, S., Meléndez, B.,… & Figueroa, J. (2004). Antibiotika hos ældre voksne. Puerto Rico tidsskrift for sundhedsvidenskab, 23 (1).