Beta-amyloid (AB) eller beta-amyloidpeptid (ABP) er det navn, der gives til peptider med 39-43 aminosyrer og mellem 4-6 kDa i molekylvægt, der er produktet af metabolismen af amyloidprækursorprotein (APP) ved behandling ad den amyloidogene rute.
Udtrykket amyloid (stivelseslignende) henviser til det faktum, at aflejringerne af dette protein ligner de stivelsesgranuler, der først blev set i reserveplantevæv. I dag er udtrykket forbundet med peptider og proteiner, der anvender en bestemt fibermorfologi i nervesystemet.
Struktur af beta-amyloidpeptid (Eget arbejde, via Wikimedia Commons)
ABP svarer til det transmembrane C-terminale segment af APP-proteinet. Genet, der koder for APP, er lokaliseret på kromosom 21 og gennemgår alternativ splejsning, hvilket resulterer i forskellige isoformer af proteinet.
De forskellige varianter eller isoformer udtrykkes i hele kroppen. Den dominerende hjerneisoform er en, der mangler det serinproteaseinhiberende domæne.
Små mængder ABP spiller en vigtig rolle i neuronal udvikling og i reguleringen af kolinerg transmission, hvilket er vigtigt i centralnervesystemet. Dens overflod afhænger af en balance mellem dens syntese og nedbrydning, der kontrolleres enzymatisk.
En vigtig del af de patofysiologiske markører af medfødt og sen Alzheimers sygdom er relateret til ABP, især med dannelsen af senile plaques på grund af deres overdrevne deponering i neuronale celler, dannelsen af fibrillar floker eller sammenfiltringer og synaptisk degeneration.
Oprindelse
ABP stammer fra den enzymatiske spaltning af APP-forstadieproteinet, der udtrykkes ved høje niveauer i hjernen og metaboliseres hurtigt på en kompleks måde.
Dette protein hører til familien af type 1 transmembrane glycoproteiner, og dets funktion ser ud til at fungere som en vesikulær receptor for motorproteinet Kinesin I. Det er også involveret i reguleringen af synapse, neuronal transport og cellulær eksport af jernioner.
APP-proteinet syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum, glycosyleres og sendes til Golgi-komplekset for dets efterfølgende emballering i transportvesikler, der leverer det til plasmamembranen.
Det har et enkelt transmembrane domæne, en lang N-terminal ende og en lille intracellulær C-terminal del. Det behandles enzymatisk på to forskellige måder: den ikke-amyloidogene rute og den amyloidogene rute.
I den ikke-amyloidogene vej spaltes APP-proteinet af membran a- og y-sekretaser, der skærer et opløseligt segment og transmembranfragmentet, hvilket frigiver den C-terminale del, der sandsynligvis nedbrydes i lysosomer. Det siges at være ikke-amyloidogent, da ingen af sektionerne giver anledning til det fulde ABP-peptid.
Den amyloidogene vej involverer derimod også den sekventielle virkning af BACE1 ß-sekretase og y-sekretasekomplekset, som også er integrerede membranproteiner.
Den a-sekretase-inducerede spaltning frigiver et proteinfragment kendt som sAPPa fra celleoverfladen, hvilket efterlader et segment på mindre end 100 aminosyrer fra C-terminalen indsat i membranen.
Denne membrandel skæres af ß-sekretase, hvis produkt kan bearbejdes flere gange med y-sekretasekomplekset, hvilket giver anledning til fragmenter i forskellige længder (fra 43 til 51 aminosyrer).
De forskellige peptider har forskellige funktioner: nogle kan omplaceres til kernen og udøve en rolle som genetisk regulering; andre ser ud til at være involveret i transporten af kolesterol gennem membranen, mens andre deltager i dannelsen af plaques eller klumper, der er giftige for neuronal aktivitet.
Struktur
Den primære aminosyresekvens af AB-peptidet blev opdaget i 1984 ved at undersøge komponenterne i amyloidplaques fra patienter med Alzheimers sygdom.
Da y-sekretasekomplekset kan gøre promiskuøse snit i segmenterne frigivet af ß-sekretase, er der en række ABP-molekyler. Da deres struktur ikke kan krystalliseres ved almindelige metoder, menes de at tilhøre klassen af iboende ustrukturerede proteiner.
Modeller afledt fra undersøgelser, der anvender nukleær magnetisk resonans (NMR), har vist, at mange af AB-peptiderne har en sekundær struktur i form af en a-helix, der kan udvikle sig til mere kompakte former afhængigt af det miljø, hvor det findes.
Da ca. 25% af overfladen af disse molekyler har en stærk hydrofob karakter, er det almindeligt at observere halvstabile spoler, der fører til p-foldede konformationer, der spiller en grundlæggende rolle i aggregeringstilstandene for sådanne peptider.
Toksicitet
De neurotoksiske virkninger af disse proteiner er forbundet med både opløselige former og uopløselige aggregater. Oligomerisering forekommer intracellulært, og større konglomerater er de vigtigste elementer i dannelsen af senile plaques og neurofibrillære floker, vigtige markører af neuropatologier, såsom Alzheimers sygdom.
Opbygning af ABP-fibre (Boku wa Kage, via Wikimedia Commons)
Mutationer i APP-generne såvel som i generne, der koder for sekretaserne, der er involveret i dens behandling, kan forårsage massive deponeringer af AB-peptidet, som giver anledning til forskellige amyloidopatier, herunder hollandsk amyloidopati.
ABP's rolle i frigivelsen af mediatorer af den inflammatoriske respons og frie radikaler, der har skadelige virkninger på det centrale nervesystem ved at udløse kaskader af celledød, er blevet fremhævet. Det forårsager også neuronal overvækst, inducerer oxidativ stress og fremmer gliacelleaktivering.
Nogle former for peptid AB forårsager dannelse af salpetersyre og den overdrevne tilstrømning af calciumioner til celler ved at øge ekspressionen af ryanodinreceptorer i neuroner, som til sidst ender med celledød.
Dens akkumulering i de cerebrale blodkar er kendt som cerebro-amyloid angiopati og er kendetegnet ved at forårsage vasokonstriktion og tab af vaskulær tone.
I høje koncentrationer svækker akkumuleringen af ABP udover dens neurotoksicitet blodstrømmen i hjernestrukturen og fremskynder neuronal funktionssvigt.
Da ABP-forløberproteinet er kodet på kromosom 21, er patienter med Downs syndrom (som har en trisomi på dette kromosom), hvis de når avancerede aldre, mere tilbøjelige til sygdomme relateret til AB-peptidet.
Referencer
- Breydo, L., Kurouski, D., Rasool, S., Milton, S., Wu, JW, Uversky, VN, Glabe, CG (2016). Strukturelle forskelle mellem amyloide beta-oligomerer. Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation, 477 (4), 700–705.
- Cheignon, C., Tomas, M., Bonnefont-Rousselot, D., Faller, P., Hureau, C., & Collin, F. (2018). Oxidativt stress og amyloid beta-peptidet i Alzheimers sygdom. Redox Biology, 14, 450–464.
- Chen, GF, Xu, TH, Yan, Y., Zhou, YR, Jiang, Y., Melcher, K., & Xu, HE (2017). Amyloid beta: Struktur, biologi og strukturbaseret terapeutisk udvikling. Acta Pharmacologica Sinica, 38 (9), 1205–1235.
- Coria, F., Moreno, A., Rubio, I., García, M., Morato, E., & Mayor, F. (1993). Cellulær patologi forbundet med B-amyloidaflejringer hos ikke-demente ældre individer. Neuropatologi anvendt neurobiologi, 19, 261-268.
- Du Yan, S., Chen, X., Fu, J., Chen, M., Zhu, H., Roher, A.,… Schmidt, A. (1996). RAGE og amyloid-beta-peptidneurotoksicitet i Alzheimers sygdom. Nature, 382, 685-691.
- Hamley, IW (2012). Amyloid Beta-peptidet: En kemists perspektivrolle i Alzheimers og fibrillering. Chemical Reviews, 112 (10), 5147-5192.
- Hardy, J., & Higgins, G. (1992). Alzheimers sygdom: Amyloid-kaskadehypotesen. Science, 256 (5054), 184-185.
- Menéndez, S., Padrón, N., & Llibre, J. (2002). Amyloid beta-peptid, TAU-protein og Alzheimers sygdom. Rev Cubana Invest Biomed, 21 (4), 253–261.
- Sadigh-Eteghad, S., Sabermarouf, B., Majdi, A., Talebi, M., Farhoudi, M., & Mahmoudi, J. (2014). Amyloid-beta: En afgørende faktor i Alzheimers sygdom. Medicinske principper og praksis, 24 (1), 1–10.
- Selkoe, DJ (2001). Rydding af hjernens Amyloid spindelvev. Neuron, 32, 177-180.
- Yao, ZX, & Papadopoulos, V. (2002). Beta-amyloidfunktion i kolesteroltransport: et føre til neurotoksicitet. FASEB-tidsskriftet, 16 (12), 1677–1679.