DYSTROPHIN: EGENSKABER, STRUKTUR OG FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den dystrophin er et protein stavformet eller stang associeret med cellemembranen af skelet, glatte og hjertemuskel, nerveceller også til stede og andre organer i det menneskelige legeme.

Det har funktioner, der ligner dem fra andre cytoskeletale proteiner, og antages at arbejde primært på muskelfibermembranstabilitet og binding af den ekstracellulære kældermembran til det intracellulære cytoskelet.

Molekylær struktur af Dystrophin (Kilde: Norwood, FL, Sutherland-Smith, AJ, Keep, NH, Kendrick-Jones, J.; Visualiseringsforfatter: Bruger: Astrojan via Wikimedia Commons)

Det er kodet på X-kromosomet, i en af ​​de største gener beskrevet for mennesker, hvoraf nogle af mutationer er involveret i patologier, der er knyttet til kønskromosomer, såsom Duchenne muskeldystrofi (DMD).

Denne patologi er den næst mest almindelige arvelige lidelse i verden. Det påvirker en ud af hver 3500 mænd og vises tydeligt mellem 3 og 5 år som accelereret muskelspild, der kan reducere levetiden til højst 20 år.

Dystrophin-genet blev isoleret for første gang i 1986 og blev karakteriseret ved anvendelse af positionskloning, hvilket repræsenterede et stort fremskridt for datidens molekylærgenetik.

egenskaber

Dystrophin er et meget forskelligartet protein, der er forbundet med plasmamembranen i muskelceller (sarcolemma) og med det fra andre celler i forskellige kropssystemer.

Dets mangfoldighed skyldes de processer, der er relateret til reguleringen af ​​ekspressionen af ​​genet, der koder for det, som er en af ​​de største gener beskrevet for mennesker. Dette skyldes, at det har mere end 2,5 millioner basepar, som repræsenterer ca. 0,1% af genomet.

Dette gen udtrykkes overvejende i skelet- og hjertemuskelceller og også i hjernen, skønt i langt mindre andel. Det er sammensat af cirka 99% introner, og den kodende region er kun repræsenteret med 86 eksoner.

Tre forskellige isoformer af dette protein genkendes, der kommer fra oversættelsen af ​​messenger, der er transkribert fra tre forskellige promotorer: en, der kun findes i kortikale og hippocampale neuroner, en anden i Purkinje-celler (også i hjernen), og den sidste i muskelceller (skelet og hjerte).

Struktur

Da dystrophin-genet kan "læses" fra forskellige interne promotorer, er der forskellige isoformer af dette protein, der naturligvis er forskellige størrelser. Baseret på dette er strukturen af ​​de "fulde" og "korte" isoformer beskrevet nedenfor.

Isoformer "Hele" eller "komplet"

De "hele" isoformer af dystrophin er stavformede proteiner, der har fire essentielle domæner (N-terminal, centralt domæne, cystein-rige domæne og C-terminalt domæne), der sammen vejer lidt over 420 kDa og er omtrent 3.685 aminosyrerester.

Det N-terminale domæne ligner a-actinin (et actin-bindende protein) og kan være mellem 232 og 240 aminosyrer, afhængigt af isoformen. Kerne- eller stangdomænet er sammensat af 25 spektrinlignende tredobbelte spiralformede gentagelser og har omkring 3000 aminosyrerester.

Den C-terminale region af det centrale domæne, der består af et domæne rig på cystein-gentagelser, har ca. 280 rester og ligner meget det calciumbindende motiv, der er til stede i proteiner, såsom calmodulin, a-actinin og β -spectrine. Proteinets C-terminale domæne består af 420 aminosyrer.

"Korte" isoformer

Da dystrophin-genet har mindst fire interne promotorer, kan der være proteiner med forskellige længder, der adskiller sig fra hinanden på grund af fraværet af nogen af ​​deres domæner.

Hver af de interne promotorer har en unik første ekson, der adskiller sig i ekson 30, 45, 56 og 63, hvilket genererer produkter på 260 kDa (Dp260), 140 kDa (Dp140), 116 kDa (Dp116) og 71 kDa (Dp71), som udtrykkes i forskellige områder af kroppen.

Dp260 udtrykkes i nethinden og lever sammen med den "fulde" hjerne- og muskelform. Dp140 findes i hjernen, nethinden og nyrerne, mens Dp116 kun findes i voksne perifere nerver, og Dp71 findes i de fleste ikke-muskulære væv.

Funktioner

Ifølge forskellige forfattere har dystrophin forskellige funktioner, der ikke kun indebærer dens deltagelse som et protein i cytoskelettet.

Membranstabilitet

Dystrophins hovedfunktion, som et molekyle associeret med membranen i nerve- og muskelceller, er at interagere med mindst seks forskellige integrerede membranproteiner, som det binder til dannelse af dystrophin-glycoprotein-komplekser.

Dannelsen af ​​dette kompleks genererer en "bro" gennem membranen i muskelcellerne eller sarkolemmaet og forbinder "fleksibelt" den basale lamina i den ekstracellulære matrix med det indre cytoskelet.

Dystrophin-glycoprotein-komplekset fungerer i stabiliseringen af ​​membranen og i beskyttelsen af ​​muskelfibrene mod nekrose eller skader forårsaget af sammentrækning induceret i lang tid, hvilket er blevet demonstreret gennem omvendt genetik.

Denne "stabilisering" ses ofte som analog med hvad et lignende protein kendt som spektrin tilvejebringer celler såsom røde blodlegemer, der cirkulerer i blodet, når de passerer gennem smalle kapillærer.

Signaltransduktion

Dystrophin, eller rettere det proteinkompleks, som det danner med glycoproteiner i membranen, har ikke kun strukturelle funktioner, men det er også blevet påpeget, at det kan have nogle funktioner i cellesignalering og kommunikation.

Dens placering antyder, at den kan deltage i transmissionen af ​​spænding fra actinfilamenter i sarkomererne af muskelfibre gennem plasmamembranen til den ekstracellulære matrix, da dette fysisk er forbundet med disse filamenter og med det ekstracellulære rum.

Bevis for andre funktioner i signaltransduktion er fremkommet fra nogle undersøgelser udført med mutanter for dystrophin-genet, hvori der observeres defekter i signaleringskaskaderne, der har at gøre med programmeret celledød eller celleforsvar.

Referencer

1. Ahn, A., & Kunkel, L. (1993). Strukturel og funktionel mangfoldighed af dystrophin. Nature Genetics, 3, 283-291.
2. Dudek, RW (1950). High-Yield Histology (2. udgave). Philadelphia, Pennsylvania: Lippincott Williams & Wilkins.
3. Ervasti, J., & Campbell, K. (1993). Dystrophin og membranskelettet. Aktuel udtalelse i cellebiologi, 5, 85-87.
4. Hoffman, EP, Brown, RH, & Kunkel, LM (1987). Dystrophin: Proteinproduktet fra Duchenne Muskeldystrofi Locus. Cell, 51, 919-928.
5. Koenig, M., Monaco, A., & Kunkel, L. (1988). Den komplette sekvens Stangformet cytoskeletal af Dystrophin Protein forudsiger a. Cell, 53, 219-228.
6. Le, E., Winder, SJ, & Hubert, J. (2010). Biochimica et Biophysica Acta Dystrophin: Mere end blot summen af ​​dets dele. Biochimica et Biophysica Acta, 1804 (9), 1713–1722.
7. Love, D., Byth, B., Tinsley, J., Blake, D., & Davies, K. (1993). Dystrophin og Dystrophin-relaterede proteiner: en gennemgang af protein- og RNA-undersøgelser. Neuromusc. Disord., 3 (1), 5–21.
8. Muntoni, F., Torelli, S., & Ferlini, A. (2003). Dystrophin og mutationer: et gen, flere proteiner, flere fænotyper. The Lancet Neurology, 2, 731–740.
9. Pasternak, C., Wong, S., & Elson, EL (1995). Dystrophins mekaniske funktion i muskelceller. Journal of Cell Biology, 128 (3), 355-361.
10. Sadoulet-Puccio, HM, & Kunkell, LM (1996). Dystrophin og dens former. Hjernepatologi, 6, 25–35.