MITOKONDRISKE SYGDOMME: SYMPTOMER, ÅRSAGER, BEHANDLINGER - NEUROPSYKOLOGI - 2025

De mitokondriske sygdomme er en meget heterogen gruppe af forstyrrelser, der opstår som et resultat af dysfunktion af mitokondrielle luftvejskæder. De er resultatet af spontane eller nedarvede mutationer, enten i mitokondrielt DNA eller i nuklear DNA.

Disse mutationer fører til ændrede funktioner af proteiner eller RNA (ribonukleinsyre) molekyler, der normalt opholder sig i mitokondrier. Den mitokondriske luftvejskæde er sammensat af fem komplekser (I, II, III, IV og V) og to molekyler, der fungerer som en forbindelse; coenzym Q og cytokrom c.

Mitokondrier

Den brede vifte af ændringer i mitokondrisk oxidativ metabolisme, tilstande heterogene tilstande inkluderet under navnet mitokondriske sygdomme. Men for bedre at forstå, hvad disse lidelser består af, må vi vide, hvad mitokondrier er.

Mitochondrial-mitochondrial sygdom forhold

Mitochondria er cytoplasmatiske organeller involveret i oxidativ phosphorylering. De er ansvarlige for at skabe mere end 90% af den energi, som kroppen har brug for til at opretholde liv og støtte vækst.

Når mitokondrier mislykkes, genereres mindre og mindre energi i cellen, hvilket forårsager celleskader og endda celledød. Hvis denne proces gentages i hele kroppen, begynder komplette systemer at mislykkes, og livet for den person, der lider af det, kan blive alvorligt kompromitteret.

Sygdommen påvirker hovedsageligt børn, men sygdommens begyndelse hos voksne bliver stadig mere almindelig.

Det vides, at hver menneskelig celle indeholder tusinder af kopier af mitokondrielt DNA. Ved fødslen er de som regel alle ens, hvilket kaldes homoplasmy. I modsætning hertil kan individer med mitokondriske lidelser have en blanding af vildtype og muteret mitokondrielt DNA i hver celle, der kaldes heteroplasmi.

Mens nogle mitokondriske lidelser kun påvirker et enkelt organ, involverer mange andre mitokondriske lidelser flere organsystemer og har ofte neurologiske og myopatiske træk. Mitokondriske lidelser kan forekomme i alle aldre.

Forekomst

Med hensyn til prævalens er mitokondriske lidelser mere almindelige end tidligere antaget, til det punkt at være en af ​​de mest almindelige arvelige metaboliske lidelser.

Baseret på de tilgængelige data er et konservativt skøn over prævalensen af ​​mitokondriske sygdomme 11,5 pr. 100.000 befolkning.

Mest almindelige mitokondriske sygdomme

Fordi mitokondrier udfører så mange forskellige funktioner i forskellige væv, er der bogstaveligt talt hundreder af mitokondriske sygdomme. Hver lidelse producerer et spektrum af symptomer og tegn, der kan være forvirrende for patienter og klinikere i de tidlige stadier af diagnosen.

På grund af det komplekse samspil mellem de hundreder af gener og celler, der skal samarbejde for at holde vores metabolske maskineri kørende, er det et kendetegn for mitokondriske sygdomme, at identiske mitokondrielle DNA-mutationer kan producere ikke-identiske sygdomme.

Nogle af de hyppigste syndromer og tegn på mitokondriell patologi er således følgende:

• Alpers-Huttenlocher syndrom: Det er kendetegnet ved hypotoni, anfald og leversvigt.
• Ataxisk neuropati-syndrom: Karakteriseret ved epilepsi, dysarthria og / eller myopati.
• Kronisk progressiv ekstern ophthalmoplegia (CPEO): Den præsenterer med ekstern oftalmoplegi, bilateral ptose og mild proximal myopati.
• Kearns-Sayre-syndrom (KSS): Progressiv ekstern oftalmoplegi, der begynder før 20-årsalderen, pigmentær retinopati, ataksi, myopati, dysfagi, diabetes mellitus, hypoparathyreoidisme, demens.
• Pearson syndrom: Sideroblastisk anæmi i barndommen, pancytopeni, eksokrin pancreasinsufficiens, renale tubulære defekter.
• Myopathy hos børn og mælkesyre acidose: Hypotoni i det første leveår, føde- og åndedrætsbesvær. Den dødelige form kan være forbundet med kardiomyopati og / eller Toni-Fanconi-Debre syndrom.
• Leigh-syndrom: Tegn på cerebellar og hjernestammens encefalopati af infantil debut, moderhistorie med neurologisk sygdom eller Leigh-syndrom.
• Mitochondrial DNA depletion syndrom (MDS): Begyndes i barndommen og er kendetegnet ved muskelsvaghed og / eller leversvigt.
• Neurogen svaghed med ataksi og rhinitis pigmentosa (NARP): Perifer neuropati med voksen- eller sent barnealder, ataksi, pigmentær retinopati.
• Mitokondrial encephalomyopati med mælkesyreacidose og slagtilfælde (MELAS-syndrom): Episoder, der simulerer cerebrovaskulære ulykker før 40-års alderen, anfald og / eller demens og mælkesyre-acidose.
• Epileptisk myoklonisk myopati med sensorisk ataksi (MEMSA): Karakteriseret ved myopati, anfald og cerebellær ataksi.
• Myoklonisk epilepsi med fillede røde fibre (Merrf): Myoclonus, anfald, cerebellar ataksi, myopati, demens, optisk atrofi og spasticitet.
• Mitrochondrial neurogastrointestinal encephalopathy (MNGIE): Begyndt inden 20-årsalderen, progressiv ekstern oftalmoplegi, ptose, svaghed i lemmer og fordøjelsesproblemer.
• Leber (Lhon) arvelig optisk neuropati: bilateral subakut smertefri synsnedsættelse. Gennemsnitlig alder på begyndelse ved 24 år. Mere udbredelse hos kvinder end hos mænd med et forhold på 4: 1. Karakteriseret ved dystoni og hjertepræxciteringssyndromer.

Symptomer

Symptomerne på mitokondriske sygdomme er meget forskellige og afhænger blandt andet af, hvor skaden er placeret.

Nogle mitokondriske lidelser påvirker et enkelt organ, men de fleste involverer flere systemer. Derfor inkluderer de mest almindelige generelle symptomer på mitokondrisk sygdom:

• Vækstfejl
• Psykomotorisk retardering
• Øjenlåg ptose
• Ekstern oftalmoplegi
• Øjenlidelser
• Proximal myopati
• Træne intolerance
• Central eller perifer hypotoni
• kardiomyopati
• Sensorineural døvhed,
• Optisk atrofi
• Pigmentær retinopati
• Mellitus diabetes
• Gastrointestinale lidelser
• Malabsorptionssyndrom
• Endokrine lidelser
• Hæmatologiske lidelser

Symptomer relateret til centralnervesystemet svinger ofte og inkluderer:

• encephalopati
• kramper
• demens
• migræne
• Slaglignende episoder
• Ataksi
• spasticitet

Årsager

Mitokondriske lidelser kan være forårsaget af defekter i nuklear DNA eller mitokondrielt DNA. Kernegenetiske defekter kan arves på en autosomal dominerende eller autosomal recessiv måde. Mitokondriske DNA-defekter overføres gennem moderens arv.

Mitokondriske DNA-sletninger forekommer generelt de novo og forårsager derfor sygdom hos kun et medlem af familien.

Fader til et berørt individ risikerer ikke at have den patogene variant af mitokondrielt DNA, men moren til et berørt individ har generelt den patogene variant mitokondrielle og kan eller måske ikke have symptomer.

Diagnose af mitokondriske sygdomme

Med mere end 1.000 nukleare gener, der koder for mitokondrielle proteiner, kan molekylær diagnose være en udfordring.

Af denne grund er diagnosen af ​​mitokondriske sygdomme baseret på klinisk mistanke antydet af data fra anamnese, fysisk undersøgelse og resultaterne af generelle komplementære undersøgelser. Senere udføres specifikke test for mitokondrial dysfunktion.

De undersøgelser, der normalt er nødvendige i processen med at studere sygdommen, inkluderer:

• Fundusundersøgelse, der giver dig mulighed for at se inde i øjeæblet for at diagnosticere sygdom.
• Elektroencefalografi (EEG).
• Auditiv fremkaldte potentialer, somatosensoriske potentialer og visuelt fremkaldte potentialer.
• Elektromyogram (EMG).
• Elektroneurografisk undersøgelse såvel som neuroimaging-tests såsom hjernet CT og især hjernemagnetisk resonansafbildning (MRI), spektroskopisk MRI kan være meget nyttigt.

For eksempel har bilaterale hyperintense-signaler i de basale kerner vist sig at være typiske for Leigh-syndrom.

Infarktlignende læsioner i de bageste cerebrale halvkugler er til stede i MELAS-syndrom, mens diffuse unormale signaler fra det cerebrale hvide stof visualiseres i Kearn-Sayre-syndrom.

Forkalkninger af basal ganglia er almindelige i MELAS og Kearn-Sayre syndrom.

Indledende metabolisk undersøgelse

En initial metabolske undersøgelse udføres normalt også til senere at gennemføre diagnostiske bekræftelsesforsøg såsom morfologiske og histoenzymatiske undersøgelser, elektronmikroskopi, biokemisk undersøgelse og genetisk undersøgelse med det formål at demonstrere ændringer i mitochondrial DNA og i fremtiden også nuklear DNA.

Genetisk undersøgelse

Hvad angår den genetiske undersøgelse, har det vist sig, at i nogle individer er det kliniske billede karakteristisk for en specifik mitokondrial forstyrrelse, og diagnosen kan bekræftes ved identifikation af en patogen variant af mitochondrial DNA

I stedet for er det i de fleste individer ikke tilfældet, og en mere struktureret tilgang er nødvendig, hvor man studerer alt fra familiehistorie, blodprøver og / eller cerebrospinalvæske-laktatkoncentration til neuroimaging-undersøgelser, hjertevurdering, og molekylær genetisk test.

Kliniske forsøg

Endelig kan der i mange individer, hvor molekylær genetisk test ikke giver meget information eller ikke kan bekræfte en diagnose, udføres en række forskellige kliniske forsøg, såsom en muskelbiopsi til respiratorisk kæde funktion.

Behandling

Der er ingen specifik helbredende behandling af mitokondriske sygdomme. Behandling af mitokondrisk sygdom er i vid udstrækning understøttende, lindrende og kan omfatte tidlig diagnose og behandling af diabetes mellitus, hjerterytme, korrektion af ptose, udskiftning af intraokulære linser til grå stær og cochleaimplantation til sensorineural høretab.

Generelle foranstaltninger

Generelle foranstaltninger inkluderer:

1. Undgåelse af varmestress (feber eller lave temperaturer)
2. Undgå intens fysisk træning. Aerob træning kan imidlertid forbedre muskelens energikapacitet.
3. Undgåelse af medikamenter, der nedtrykker den mitokondriske luftvejskæde (fenytoin, barbiturater) såvel som hæmmere af mitokondrisk proteinsyntesen (chloramphenicol, tetracycliner) eller carnitinmetabolisme (valproinsyre).

Farmakologiske forholdsregler

Blandt de farmakologiske forhold er:

• Koenzym Q10 (ubiquinon): Kraftig antioxidant, der overfører elektroner fra komplekser I og II til cytokrom C.
• Idebenone: Ligner CoQ10. Det krydser blod-hjerne-barrieren og har antioxidant.
• Vitaminer: Ligesom riboflavin og natriumsuccinat. Behandling med vitamin K og C forbedrer oxidativ fosforylering. I nogle ændringer af den mitochondriale luftvejskæde er isolerede observationer af klinisk forbedring rapporteret ved indgivelse af thiamin, niacinamid og riboflavin, da de fungerer som cofaktorer i den mitokondriske elektrontransportkæde. Lipoinsyre kan også være effektiv ved at forøge cellulær ATP-syntese og lette anvendelse af glukose og oxidation.
• Kortikosteroider og monoaminoxidaseinhibitorer: De kan være effektive, fordi de hæmmer peroxidation og beskytter membranerne.
• L-carnitin: Forbedrer muskelsvaghed, kardiomyopati og lejlighedsvis encefalopati.
• L-Tryptophan: Det kan lejlighedsvis forbedre myoclonus og ventilation hos nogle patienter med MERRF.
• Natriumdichloracetat: Hæmmer leversyntesen af ​​glukose og stimulerer dets anvendelse af perifert væv, hvilket forbedrer hjernens oxidative stofskifte. Det skal bruges sammen med thiamin.

Vejrudsigt

Mitokondriske sygdomme udgør normalt degenerative processer, skønt de i visse tilfælde kan have et kronisk stationært forløb i form af tilbagevendende neurologiske manifestationer og endda vise spontan forbedring indtil bedring, som forekommer med godartet COX-mangel.

Prognosen er normalt bedre i rene myopatiske former end encephalopatiske. Sygdommen hos børn er normalt mere aggressiv end hos mennesker, hvor den manifesterer sig som voksne.

Behandling generelt opnår ikke mere end en afmatning af den naturlige proces, med nogle undtagelser, blandt hvilke primære processer med mangel i CoQ10 eller carnitin.

Referencer

1. Chinnery, PF (2014). Oversigt over mitokondriske lidelser. Gene anmeldelser,
2. Arpa, J., Cruz-Martinez, A., Campos, Y., Gutierrez-Molina, M., et al. (2003). Prævalens og progression af mitokondriske sygdomme: en undersøgelse af 50 patienter. Muskelnerven, 28, 690–695.
3. Eirís, J., Gómez, C., Blanco, MO & Castro, M. (2008). Mitokondriske sygdomme. Terapeutiske diagnoseprotokoller fra AEP: Pædiatrisk neurologi, 15, 105-112.