SPHINGOSIN: SYNTESE, STRUKTUR, FUNKTIONER OG SYGDOMME - BIOLOGI - 2025

Den sphingosin er en kompleks aminoalkohol af stor betydning, fordi det er en precursor bestanddel af sphingolipider i almindelighed. De mest relevante komplekse phospholipider eller sfingolipider er sfingomyelin og glycosphingolipider. Disse udfylder specifikke funktioner til bevarelse af strukturen i membranerne i nerveceller, hvilket giver dem mulighed for at udføre deres funktioner.

Alle sfingolipider har til fælles, at de er dannet med det samme basestof, ceramid, der består af sfingosin plus Acetyl CoA, derfor kaldes det også N-acylphingosin.

Sphingosins kemiske struktur

Blandt de komplekse phospholipider er sphingomyelin en af ​​de vigtigste og mest rigelige i hjerne og nervevæv. Det findes hovedsageligt som en bestanddel af myelinskeden, der dækker nerverne.

Hvorimod glycosphingolipider er glukoseholdige sfingolipider. Blandt de mest fremtrædende er cerebrosiderne (galactocerebrosid og glucocerebrosid) og gangliosider. De sidstnævnte er involveret i transmission af nerveimpulser, fordi de udgør nerveenderne.

Andre findes også, såsom globosider og sulfater, som er en del af plasmamembranerne i hele organismen og er vigtige som membranreceptorer.

syntese

Aminalkohol-sphingosinet syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum. Syntese-processen forekommer som følger:

En gang aktiveret aminosyreserin ved binding til pyridoxal phosphat i nærværelse af manganioner binder sig til palmitoyl-CoA til dannelse af 3-ketosphinganin. Denne reaktion frigiver CO ₂.

Sphingosin dannes efter to reducerende trin. Den første involverer enzymet 3-ketosphinganinreduktase. Denne reaktion bruger NADPH som H ⁺ -donor til dannelse af dihydrosphingosin.

I det andet trin virker enzymet sfinganinreduktase med deltagelse af et flavoprotein, hvor sphingosin opnås.

På den anden side kan sfingosin syntetiseres ved sphingolipidkatabolisme. For eksempel genereres fedtsyre, phosphorsyre, cholin og sphingosin, når sfingomyelin hydrolyseres.

Struktur

Det kemiske navn for sphingosinaminalkohol er 2-amino-4-octadecen-1,3-diol. Den kemiske struktur kan beskrives som en carbonhydridkæde sammensat af i alt 18 carbonatomer med en aminogruppe og alkohol.

Funktioner

sphingosin

Under normale forhold genbruges sfingosinet produceret ved sfingolipidkatabolisme til fornyelse og dannelse af nye sfingolipider.

Sphingosin er involveret i cellulære metabolske reguleringsprocesser relateret til lipidsignaleringsveje som en ekstracellulær formidler, der virker på proteinkinase C, der kontrollerer de involverede enzymer under processen med cellevækst og død.

Det fungerer også som en intracellulær anden messenger. Dette stof er i stand til at stoppe cellecyklussen, inducere cellen til programmeret celledød eller apoptose.

På grund af denne funktion har det skabt interesse hos forskere som en terapi mod kræft sammen med tumor nekrose faktor α.

En stigning i nedbrydningen af ​​sfingomyeliner forårsager en ophobning af sfinganin og sfingosin (sfingoidbaser). Disse stoffer i høje koncentrationer hæmmer den korrekte funktion af cellemembraner.

Denne ophobning af sfingosin kan forekomme i tilfælde af forgiftning på grund af indtagelse af korn forurenet med fumonisins, en type mykotoksiner, der er produceret af svampe af slægten Fusarium under opbevaring.

Fumonisin hæmmer enzymet ceramid-syntetase, hvilket betyder, at ceramid (N-acyl-sphingosin) ikke kan dannes.

Til gengæld tillader det heller ikke syntese af sfingomyelin, derfor er sfingosin sammen med sfinganin for koncentreret, hvilket skaber bivirkninger.

Sphingosinderivat (sphingosin 1-phosphat)

Fra fosforylering af sfingosin med to enzymer (sfingosinkinase 1 og sfingosinkinase 2) dannes dets derivat kaldet sfingosin 1-fosfat.

Sphingosin 1-phosphat har den modsatte virkning som dets forløber. Det stimulerer cellevækst (mitogen) og forhindrer endda den apoptotiske virkning af nogle lægemidler, der anvendes i terapeutiske midler mod kræft, det vil sige, dens virkning er antiapoptotisk.

Dette stof er fundet i høje koncentrationer i forskellige ondartede processer og tumorvæv. Der er endvidere en overdrevet ekspression af receptorerne for dette lipidsubstans.

På den anden side virker sphingosin-1-phosphat sammen med ceramid-1-phosphat i reguleringen af ​​immunceller og binder til de specifikke receptorer, der er til stede i nævnte celler.

Lymfocytter præsenterer især denne type receptorer, hvilket tiltrækkes af tilstedeværelsen af ​​sfingosin 1-phosphat. På en sådan måde, at lymfocytterne forlader lymfeknuderne, passerer de til lymfen og senere til cirkulationen.

Derefter koncentreres de på det sted, hvor sfingolipidet syntetiseres, og det er sådan, de deltager i inflammatoriske processer.

Når lymfocytterne binder til stoffet gennem dets receptor og inducerer en cellulær respons, internaliserer de receptorerne, enten for at genanvende dem eller ødelægge dem.

Denne handling blev observeret af forskere, der har udviklet stoffer, der ligner sphingosin 1-fosfat til at optage specifikke receptorer for at stimulere internaliseringen og ødelæggelsen af ​​receptoren uden at forårsage celleaktivering og dermed reducere immunresponsen.

Denne type stof er især nyttig som en immunsuppressiv terapi i autoimmune sygdomme, såsom multipel sklerose.

Sygdomme forårsaget af sfingosinmangel

Farbers lipogranulomatosis eller Farbers sygdom

Dette er en sjælden autosomal recessiv arvelig sygdom, meget sjælden, med kun 80 tilfælde rapporteret over hele verden.

Årsagen til sygdommen er en mutation i ASAH1-genet, der koder for det lysosomale enzymsyre ceramidase. Dette enzym har den funktion at hydrolysere ceramidet og omdanne det til sfingosin og fedtsyrer.

Manglen på enzymet forårsager en ophobning af ceramid, en mangel, der manifesterer sig i de første måneder af livet (3 - 6 måneder). Sygdommen manifesterer sig ikke på samme måde hos alle berørte personer, med milde, moderate og svære tilfælde.

Lette sager har en længere forventet levealder og kan nå ungdom og endda voksen alder, men den alvorlige form er altid dødelig i begyndelsen af ​​livet.

Blandt de hyppigste kliniske manifestationer af sygdommen er: alvorlig heshed på grund af involvering i strubehovedet, der kan føre til afony på grund af betændelse i stemmebåndene, dermatitis, knogledeformationer, smerter, betændelse, lammelse, neurologisk forringelse eller mental retardering.

I alvorlige tilfælde kan det med hydrops fetalis, hepatosplenomegaly, letargi og granulomatøs infiltration i lungerne og organerne i reticuloendothelialsystemet som milten og leveren med en meget kort forventet levetid.

I tilfælde med længere levetid er der ingen specifik behandling, kun symptomerne behandles.

Referencer

1. Torres-Sánchez L, López-Carrillo L. Forbrug af fumonisins og menneskers sundhed. Folkesundhed Mex. 2010; 52 (5): 461-467. Fås på: scielo.org.
2. Baumruker T, Bornancin F, Billich A. Sphingosin- og ceramidkinas rolle i inflammatoriske reaktioner. Immunol Lett. 2005; 96 (2): 175-85.
3. Ponnusamy S, Meyers-Needham M, Senkal CE, et al. Sphingolipider og kræft: ceramid og sfingosin-1-fosfat til regulering af celledød og medikamentresistens. Future Oncol. 2010; 6 (10): 1603-24.
4. Bazua-Valenti S; Garcia-Sainz A. Sphingosine 1-phosphat og dets S1P1-receptor: regulatorer af immunresponsen. Fac. Med. (Mex.), 2012; 55 (6): 53-57. Fås i Scielo. Org
5. Murray R, Granner D, Mayes P, Rodwell V. (1992). Harper's Biochemistry. 12 ^th udgave, Editorial Moderne Manual. DF Mexico.