- Struktur
- På genniveau
- På protein niveau
- Handlingsmekanisme
- Kryds i modtagere af type I
- Type II-receptorer
- Fungere
- hæmmere
- Ikke-farmakologiske "naturlige" hæmmere
- Referencer
Den tumornekrosefaktor (TNF), også kendt som cachectin, er et protein produceret naturligt i fagocytter eller makrofager i det menneskelige legeme og andre pattedyr. Det er et meget vigtigt cytokin, der deltager både i normale fysiologiske processer og i en række kropspatologiske processer.
Opdagelsen stammer fra lidt over 100 år siden, da W. Coley brugte rå bakterieekstrakter til behandling af tumorer hos forskellige patienter og fandt, at disse ekstrakter havde evnen til at inducere nekrose af disse tumorer, på samme tid som de udløste en systemisk inflammatorisk reaktion hos patienter.
Mustumor nekrose faktor alfa (Kilde: TK Vallery / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Den vigtigste "pro-inflammatoriske" stimulator aktiveret af de bakterieekstrakter, der blev anvendt af Coley, blev identificeret i 1975, da det blev påvist, at en proteinfaktor i serumet fra behandlede patienter forårsagede tumorlys, hvorfra navnet, der identificerer denne gruppe af proteiner (TNF-a).
Cirka 10 år senere, i 1984, blev genet for "tumor nekrose faktor" isoleret og karakteriseret, og på samme dato blev et andet lignende protein isoleret og oprenset i T-lymfocytter, der blev kaldt "T alfa lymfotoxin" (TLa), som senere blev omdøbt til TNF-p-faktor.
På nuværende tidspunkt er der defineret adskillige proteiner, der ligner TNF oprindeligt beskrevet, som udgør TNF-familien af proteiner (tumor nekrosefaktortype), og som inkluderer proteinerne TNF-a, TNF-ß, CD40-liganden (CD40L), Fas-liganden (FasL) og mange andre.
Struktur
På genniveau
Genet, der koder for TNF-a-proteinet, findes på kromosom 6 (kromosom 17 i gnavere), og det, der koder for TNF-a-proteinet, går foran det foregående i begge tilfælde (mennesker og gnavere). Disse to gener findes i en enkelt kopi og er ca. 3 kb store.
I betragtning af det faktum, at sekvensen, der svarer til promotorregionen af TNF-a-genet, har adskillige bindingssteder for en transkriptionsfaktor kendt som "nuklear faktor kappa B" (NF-κB), mener mange forfattere, at dens ekspression afhænger af dette faktor.
Promotorregionen for TNF-p-genet har på den anden side en bindingssekvens for et andet protein, der er kendt som "High Mobility Group 1" (HMG-1).
På protein niveau
To former for tumor nekrose faktor-alfa er blevet beskrevet, den ene er membranbundet (mTNF-α) og den anden, der altid er opløselig (sTNF-α). Tumornekrosefaktor beta findes derimod kun i en opløselig form (sTNF-β).
Hos mennesker består membranformen af TNF-a af et polypeptid af lidt over 150 aminosyrerester, som er bundet til en "leder" -sekvens på 76 yderligere aminosyrer. Det har en tilsyneladende molekylvægt på ca. 26 kDa.
Translokationen af dette protein mod membranen sker under dets syntese, og denne form omdannes til den opløselige form (17 kDa) af et enzym kendt som "det TNF-a konverterende enzym", der er i stand til at omdanne mTNF-a til sTNF -α.
Handlingsmekanisme
Proteiner, der hører til gruppen af tumor nekrose faktor (TNF), udøver deres funktioner hovedsageligt takket være deres tilknytning til specifikke receptorer i cellerne i den menneskelige krop og andre dyr.
Der er to typer receptorer for TNF-proteiner på plasmamembranerne i de fleste celler i kroppen, med undtagelse af erythrocytter: type I-receptorer (TNFR-55) og type II-receptorer (TNFR-75).
Begge typer receptorer deler en strukturel homologi med hensyn til det ekstracellulære bindingssted for TNF-proteiner og binder også til disse med en ækvivalent affinitet. De adskiller sig derefter i de intracellulære signalveje, som de aktiverer, når ligand-receptorbindingsprocessen er forekommet.
Celledød eller overlevelse medieret af TNF proteiner. Den apoptotiske sti vises på venstre side af grafen og "overlevelses" -vejen til højre (Kilde: Masmudur M. Rahman, Grant McFadden / CC BY (https://creativecommons.org/licenses/by/1.0) via Wikimedia Commons)
Ligand-receptorinteraktion af TNF med en hvilken som helst af dets receptorer fremmer bindingen af tre receptorer til en opløselig TNF-a-trimer (receptortrimerisering), og denne interaktion udløser cellulære responser, selv når kun 10% af receptorerne er optaget.
Kryds i modtagere af type I
Ligand-receptorbinding med type I-receptorer tjener som en "rekrutteringsplatform" til andre signalproteiner til receptorernes cytosoliske domæner (den indre del). Blandt disse proteiner er den første, der "ankommer" proteinet TRADD eller protein med dødsdomæne associeret med TNFR-1-receptoren (TNFR-1-associeret dødsdomæneprotein).
TNFR1 signalveje. De stiplede grå linjer repræsenterer flere trin.
Derefter rekrutteres yderligere tre formidlere: det receptorinteraktive protein 1 (RIP1), det Fas-associerede dødsdomæneprotein (FADD) og faktor 2 associeret med TNF-receptoren (TRAF2, TNF-receptor-associeret faktor 2).
Type II-receptorer
Når TNF binder til type II-receptorer, resulterer dette i den direkte rekruttering af TRAF2-proteinet, som igen rekrutterer TRAF1-proteinet. Disse proteiner aktiverer MAPK-proteinstierne (Mitogen-aktiveret proteinkinase), meget vigtigt med hensyn til intracellulær signalering i eukaryoter.
Mange af signalveje, der aktiveres efter binding af TNF-faktorer til deres receptorer, er også relateret til aktivering af specifikke transkriptionsfaktorer, som udløser almindelige responser, der er blevet beskrevet som biologiske "effekter" af TNF-proteiner..
Fungere
TNF-a-proteinet produceres hovedsageligt ved hjælp af makrofager af immunsystemet, mens TNF-ß-proteinet produceres af T-lymfocytter, men det har vist sig, at andre celler i kroppen også producerer disse faktorer, skønt i mindre grad.
Tumornekrosefaktor er blevet undersøgt i vid udstrækning for dens implikationer i normale fysiologiske processer såvel som i akutte og kroniske inflammatoriske patologiske processer, i autoimmune sygdomme og i inflammatoriske processer relateret til forskellige typer kræft.
Disse proteiner er forbundet med hurtigt vægttab hos patienter med akutte bakterielle infektioner, kræft og septisk "chok."
Tre forskellige biologiske aktiviteter er beskrevet for tumor nekrose faktor:
- cytotoksicitet mod tumorceller
- undertrykkelse af adipocyt lipoprotein lipase (LPL) og
- reduktion af hvilepotentialet i myocyttens membran (muskelceller).
Membranformen af TNF-a fremmer cytotoksicitet og er blevet impliceret i paracrinaktiviteterne af TNF i visse væv.
Når en stimulus, såsom en bakteriel endotoksin, opfattes, spaltes denne form proteolytisk til et kortere polypeptid (17 kDa), som kan assosiere ikke-kovalent med tre andre lige polypeptider og danne en klokkeformet trimer, der svarer til den kortere form. aktiv TNF i serum og andre kropsvæsker.
Blandt deres biologiske funktioner kan TNF-proteiner også bidrage til aktivering og migrering af lymfocytter og leukocytter samt fremme af celleproliferation, differentiering og apoptose.
hæmmere
Mange behandlende læger ordinerer TNF-proteininhibitorer til patienter med autoimmune sygdomme (anti-TNF-terapi). Disse stoffer inkluderer: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab og certolizumab pegol.
Den mest almindelige form for anvendelse er ved subkutane injektioner i lårene eller underlivet, og endda praktiseres direkte venøs infusion. På trods af hvor meget nogle af disse stoffer kan hjælpe visse patienter, er der nogle bivirkninger forbundet med deres anvendelse, herunder en øget risiko for at få infektioner som tuberkulose eller andre svampeinfektioner.
Ikke-farmakologiske "naturlige" hæmmere
Nogle "skårne" fragmenter af membranreceptorer af TNF-proteiner (type I og type II) har også været kendt som TNF-bindende proteiner (TNF-BP'er, Tumor Necrosis Factor Binding Proteins) er blevet påvist i urinen fra patienter, der lider af kræft, aids eller sepsis.
I nogle tilfælde inhiberer eller neutraliserer disse fragmenter aktiviteten af TNF-proteiner, da de forhindrer ligand-receptorinteraktion.
Andre “naturlige” hæmmere af TNF-proteiner er blevet påvist i nogle planteprodukter, der stammer fra gurkemeje og granatæble, selvom der stadig gøres undersøgelser herom.
Referencer
- Baud, V., & Karin, M. (2001). Signaltransduktion med tumor nekrose faktor og dets pårørende. Tendenser inden for cellebiologi, 11 (9), 372-377.
- Chu, WM (2013). Faktor nekrose tumor. Kræftebrev, 328 (2), 222-225.
- Kalliolias, GD, & Ivashkiv, LB (2016). TNF-biologi, patogene mekanismer og nye terapeutiske strategier. Naturanmeldelser Rheumatology, 12 (1), 49.
- Lis, K., Kuzawińska, O., & Bałkowiec-Iskra, E. (2014). Tumor nekrose faktor hæmmere - videnstilstand. Arkiver for medicinsk videnskab: AMS, 10 (6), 1175.
- Tracey, MD, KJ, & Cerami, Ph. D, A. (1994). Tumornekrosefaktor: En pleiotropisk cytokin og et terapeutisk mål. Årlig gennemgang af medicin, 45 (1), 491-503.
- Wu, H., & Hymowitz, SG (2010). Struktur og funktion af tumor nekrose faktor (TNF) ved celleoverfladen. I håndbog om cellesignalisering (s. 265-275). Academic Press.