GLUTATHIONE: KARAKTERISTIKA, STRUKTUR, FUNKTIONER, BIOSYNTESE - BIOLOGI - 2025

Den glutathion (GSH) er en tripeptid lille molekyle (med kun tre aminosyrerester) ikke-protein involveret i mange biologiske fænomener såsom enzymatiske Mechanics, biosyntetiske makromolekyler, intermediær metabolisme, oxygentoksicitet, intracellulær transport, etc.

Dette lille peptid, der findes i dyr, planter og nogle bakterier, betragtes som en oxido-reducerende "buffer", da det er en af ​​de vigtigste forbindelser med lav molekylvægt, der indeholder svovl og mangler toksiciteten forbundet med cysteinrester.

Glutathione molekylstruktur (Kilde: Claudio Pistilli via Wikimedia Commons)

Nogle sygdomme hos mennesker er blevet forbundet med manglen på specifikke enzymer i glutathionmetabolismen, og dette skyldes dets mange funktioner i opretholdelse af kropshomeostase.

Underernæring, oxidativ stress og andre patologier, som mennesker har lidt, kan bevises som et drastisk fald i glutathion, hvorfor det undertiden er en god indikator for sundhedstilstanden i kroppens systemer.

For planter er på samme måde glutathion en vigtig faktor for deres vækst og udvikling, da den også udfører funktioner i flere biosyntetiske veje og er essentiel for cellulær afgiftning og intern homeostase, hvor den fungerer som en kraftig antioxidant.

egenskaber

De første undersøgelser, der blev udført i relation til den subcellulære placering af glutathion, viste, at den er til stede i mitokondrierne. Senere blev det også observeret i regionen svarende til den nukleare matrix og i peroxisomer.

På nuværende tidspunkt vides det, at det rum, hvor dets koncentration er mest udbredt, er i cytosol, da der produceres og transporteres der aktivt til andre cellulære rum, såsom mitokondrier.

I pattedyrceller er glutathionkoncentrationen i millimolområdet, hvorimod i blodplasma findes dens reducerede form (GSH) i mikromolære koncentrationer.

Denne intracellulære koncentration ligner tæt koncentrationen af ​​glukose, kalium og kolesterol, essentielle elementer til cellulær struktur, funktion og stofskifte.

Nogle organismer har glutathion-analoge eller variantmolekyler. Protozo-parasitter, der påvirker pattedyr, har en form, der er kendt som "trypanothion", og i nogle bakterier erstattes denne forbindelse med andre sulfuriserede molekyler, såsom thiosulfat og glutamylcystein.

Visse plantearter har foruden glutathion homologe molekyler, der har andre rester end glycin ved den C-terminale ende (homoglutathion), og som er kendetegnet ved at have lignende funktioner som for det pågældende tripeptid.

På trods af eksistensen af ​​andre forbindelser, der ligner glutathion i forskellige organismer, er dette en af ​​"thioler", der findes i den højeste koncentration intracellulært.

Det høje forhold, der normalt findes mellem den reducerede form (GSH) og den oxiderede form (GSSG) af glutathion, er et andet kendetegn ved dette molekyle.

Struktur

Glutathione eller L-y-glutamyl-L-cysteinyl-glycin er som navnet antyder sammensat af tre aminosyrerester: L-glutamat, L-cystein og glycin. Cystein- og glycinrester er bundet sammen gennem almindelige peptidbindinger, det vil sige mellem a-carboxylgruppen i den ene aminosyre og a-aminogruppen i den anden.

Imidlertid er bindingen, der forekommer mellem glutamat og cystein, ikke typisk for proteiner, da den forekommer mellem y-carboxyldelen af ​​R-gruppen af ​​glutamat og a-aminogruppen i cystein, så denne binding er det kaldes en y-binding.

Dette lille molekyle har en molmasse på lidt over 300 g / mol, og tilstedeværelsen af ​​y-bindingen ser ud til at være afgørende for immuniteten af ​​dette peptid mod virkningen af ​​mange aminopeptidaseenzymer.

Funktioner

Som nævnt er glutathione et protein, der deltager i adskillige cellulære processer i dyr, planter og visse prokaryoter. I denne forstand er dens generelle deltagelse i:

-Processerne til proteinsyntese og nedbrydning

-Dannelsen af ​​DNA-ribonukleotidforstadier

-Regulering af aktiviteten af ​​nogle enzymer

-Beskyttelse af celler i nærvær af reaktive iltarter (ROS) og andre frie radikaler

-Signal transduktion

-Genetisk udtryk og ind

-Aptose eller programmeret celledød

Coenzym

Det er også blevet bestemt, at glutathion fungerer som et coenzym i mange enzymatiske reaktioner, og at en del af dens betydning er relateret til dets evne til at transportere aminosyrer i form af y-glutamylaminosyrer intracellulært.

Den glutathion, der kan forlade cellen (som den gør i sin reducerede form) er i stand til at deltage i oxidationsreduktionsreaktioner i nærheden af ​​plasmamembranen og det omgivende cellemiljø, som beskytter celler mod skader mod forskellige klasser af oxidationsmidler.

Cysteinopbevaring

Dette tripeptid fungerer også som en cysteinlagringskilde og bidrager til opretholdelse af den reducerede tilstand af proteinernes sulfhydrylgrupper i celleindretningen og jernholdigt tilstand i hemmegruppen af ​​proteinerne, der indeholder nævnte cofaktor.

Proteinfoldning

Når det deltager i proteinfoldning, ser det ud til at have en vigtig funktion som et reduktionsmiddel til disulfidbroer, der er dannet uhensigtsmæssigt i proteinstrukturer, hvilket normalt skyldes eksponering for oxidationsmidler, såsom ilt, hydrogenperoxid, peroxynitrit og nogle superoxider.

Erythrocytt funktion

I erytrocytter bidrager den reducerede glutathion (GSH) produceret af enzymet glutathione reductase, der bruger NADPH produceret af pentosefosfatbanen, til fjernelse af brintperoxid gennem reaktionen katalyseret af et andet enzym: glutathion peroxidase, der producerer vand og oxideret glutathion (GSSG).

Nedbrydningen af ​​brintperoxid og derfor forebyggelse af dets akkumulering i erythrocytter forlænger levetiden for disse celler, da det undgår den oxidative skade, der kan forekomme i cellemembranen, og som kan føre til hæmolyse.

Xenobiotisk metabolisme

Glutathione er også en vigtig spiller i xenobiotisk metabolisme takket være virkningen af ​​glutathione S-transferase-enzymer, der genererer glutathion-konjugater, som derefter kan metaboliseres intracellulært.

Det er forsigtigt at huske, at udtrykket "xenobiotikum" bruges til at henvise til lægemidler, miljøforurenende stoffer og kemiske kræftfremkaldende stoffer, som en organisme udsættes for.

Oxidativ tilstand af celler

Da glutathione findes i to former, en reduceret og en oxideret, bestemmer forholdet mellem de to molekyler redox-tilstanden i celler. Hvis GSH / GSSG-forholdet er større end 100, betragtes cellerne som sunde, men hvis det er tæt på 1 eller 10, kan det være en indikator for, at cellerne er i en tilstand af oxidativ stress.

biosyntese

Glutathione-tripeptidet syntetiseres inde i cellen, både i planter og dyr, ved hjælp af to enzymer: (1) γ-glutamylcystein-syntetase og (2) glutathione-syntetase (GSH-syntetase), medens dets nedbrydning eller " nedbrydning ”afhænger af virkningen af ​​enzymet γ-glutamyl transpeptidase.

I planteorganismer kodes hver af enzymerne af et enkelt gen, og defekter i nogen af ​​proteinerne eller deres kodende gener kan forårsage dødelighed i embryoner.

Hos mennesker, som i andre pattedyr, er det vigtigste sted for glutathion-syntese og eksport leveren, specifikt i leverceller (hepatocytter), der omgiver de venekanaler, der transporterer blod og andre stoffer til og fra organet i spørgsmål.

De novosyntesen af ​​glutathion, dens regenerering eller genanvendelse kræver energi fra ATP for at forekomme.

Reduced glutathione (GSH)

Nedsat glutathion er afledt af aminosyrerne glycin, glutamat og cystein, som allerede nævnt, og dens syntese begynder med aktiveringen (ved hjælp af ATP) af y-carboxylgruppen af ​​glutamat (fra R-gruppen) til dannelse af et mellemliggende acylphosphat, som det angribes af a-aminogruppen af ​​cystein.

Denne første to aminosyre-kondensationsreaktion katalyseres af y-glutamylcystein-syntetase og påvirkes sædvanligvis af den intracellulære tilgængelighed af aminosyrerne glutamat og cystein.

Det således dannede dipeptid kondenseres derefter med et glycinmolekyle takket være virkningen af ​​GSH-syntetase. Under denne reaktion sker der også en aktivering med ATP af a-carboxylgruppen af ​​cystein for at danne et acylphosphat og således favorisere reaktionen med glycinresten.

Oxideret glutathion (GSSG)

Når reduceret glutathione deltager i oxidationsreduktionsreaktioner, består den oxiderede form faktisk af to glutathion-molekyler, der er bundet sammen gennem disulfidbroer; det er af denne grund, at den oxiderede form forkortes med forkortelsen "GSSG".

Dannelsen af ​​den oxiderede art af glutathione afhænger af et enzym kendt som glutathionperoxidase eller GSH-peroxidase, som er en peroxidase, der indeholder en selenocystein (en cysteinrest, som i stedet for at have et svovlatom har et selenatom) på plads. aktiv.

Interkonversionen mellem de oxiderede og reducerede former forekommer takket være deltagelsen af ​​en GSSG-reduktase eller glutathionreduktase, der bruger NAPDH til at katalysere reduktionen af ​​GSSG i nærværelse af ilt med den samtidige dannelse af hydrogenperoxid.

Fordele ved dens indtag

Glutathione kan indgives oralt, topisk, intravenøst, intranasalt eller forstøvet for at forøge dets systemiske koncentration hos for eksempel patienter, der lider af oxidativt stress.

Kræft

Undersøgelser om oral administration af glutathione antyder, at indtagelse af glutathione kan reducere risikoen for oral kræft, og at det, når det administreres sammen med oxidativ kemoterapeutisk middel, reducerer de negative virkninger af terapi hos kræftpatienter.

HIV

Generelt har patienter inficeret med den erhvervede immundefektvirus (HIV) intracellulære glutathionmangel i både røde blodlegemer og T-celler og monocytter, hvilket bestemmer deres korrekte funktion.

I en undersøgelse af Morris et al. Blev det vist, at tilførslen af ​​glutathion til makrofager fra HIV-positive patienter markant forbedrede funktionen af ​​disse celler, især mod infektioner med opportunistiske patogener, såsom M. tuberculosis.

Muskelaktivitet

Andre undersøgelser har at gøre med forbedring af muskelkontraktil aktivitet, antioxidativt forsvar og oxidativ skade forårsaget som reaktion på iskæmi / reperfusionsskade efter oral administration af GSH under fysisk modstandstræning.

Leverpatologier

Det har igen været overvejet, at dens indtagelse eller intravenøs indgivelse har funktioner til forebyggelse af fremskridt af nogle typer kræft og i reduktion af celleskader, der opstår som et resultat af visse leverpatologier.

Antioxidant

Selvom ikke alle de rapporterede undersøgelser er blevet udført på humane patienter, men som regel er test i dyremodeller (generelt murine), hævder de opnåede resultater i nogle kliniske forsøg effektiviteten af ​​eksogen glutathion som en antioxidant.

Af denne grund bruges det til behandling af grå stær og glaukom, som et "anti-aging" produkt, til behandling af hepatitis, adskillige hjertesygdomme, hukommelsestab og til at styrke immunforsvaret og for rensning efter forgiftning med tungmetaller og medikamenter.

"Absorption"

Eksogent administreret glutathion kan ikke komme ind i celler, medmindre det hydrolyseres til dets bestanddele aminosyrer. Derfor er den direkte virkning af administrationen (oral eller intravenøs) af denne forbindelse stigningen i den intracellulære koncentration af GSH takket være bidraget fra de aminosyrer, der er nødvendige for dens syntese, som effektivt kan transporteres til cytosol.

Bivirkninger

Selvom glutathionindtagelse betragtes som "sikker" eller ufarlig, er der ikke foretaget nok undersøgelser af dets bivirkninger.

Fra de få rapporterede studier er det imidlertid kendt, at det kan have negative effekter, der er resultatet af interaktion med andre lægemidler, og at det kan være sundhedsskadeligt i forskellige fysiologiske sammenhænge.

Hvis det tages på lang sigt, ser det ud til, at de virker for meget at mindske zinkniveauerne, og hvis det indåndes, kan det desuden forårsage alvorlige astmaanfald hos astmatiske patienter.

Referencer

1. Allen, J., & Bradley, R. (2011). Effekter af oral glutathiontilskud på systemisk oxiderende stress-biomarkører hos menneskelige frivillige. Journal of Alternative and Complementary Medicine, 17 (9), 827–833.
2. Conklin, KA (2009). Diætiske antioxidanter under kræft kemoterapi: indvirkning på kemoterapeutisk effektivitet og udvikling af bivirkninger. Ernæring og kræft, 37 (1), 1-18.
3. Meister, A. (1988). Glutathionmetabolisme og dens selektive ændring. Journal of Biologisk Kemi, 263 (33), 17205-17208.
4. Meister, A., & Anderson, ME (1983). Glutathion. Ann. Rev Biochem. 52, 711-760.
5. Morris, D., Guerra, C., Khurasany, M., Guilford, F., & Saviola, B. (2013). Glutathiontilskud forbedrer makrofagfunktioner i HIV. Journal for Interferon & Cytokine Research, 11.
6. Murray, R., Bender, D., Botham, K., Kennelly, P., Rodwell, V., & Weil, P. (2009). Harper's Illustrated Biochemistry (28. udgave). McGraw-Hill Medical.
7. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger-principper for biokemi. Omega-udgaver (5. udgave).
8. Noctor, G., Mhamdi, A., Chaouch, S., Han, YI, Neukermans, J., Marquez-garcia, B.,… Foyer, CH (2012). Glutathione i planter: et integreret overblik. Plante, celle & miljø, 35, 454–484.
9. Pizzorno, J. (2014). Glutathion! Undersøgelsesmedicin, 13 (1), 8–12.
10. Qanungo, S., Starke, DW, Pai, H. V, Mieyal, JJ, & Nieminen, A. (2007). Glutathiontilskud potentierer hypoxisk apoptose ved S-Glutathionylering af p65-NFkB. Journal of Biologisk Kemi, 282 (25), 18427-18436.
11. Ramires, PR, & Ji, LL (2001). Glutathiontilskud og træning øger myokardiel modstand mod iskæmi-reperfusion in vivo. Ann. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281, 679-688.
12. Sies, H. (2000). Glutathione og dens rolle i cellulære funktioner. Free Radical Biology & Medicine R, 27 (99), 916–921.
13. Wu, G., Fang, Y., Yang, S., Lupton, JR, & Turner, ND (2004). Glutathionmetabolisme og dens følger for helbredet. American Society for Nutritional Sciences, 489–492.