PROSTAGLANDINER: STRUKTUR, SYNTESE, FUNKTIONER, HÆMMERE - BIOLOGI - 2025

De prostaglandiner er hormon - lignende stoffer produktion og lokal virkning, yderst kort levetid, sammensat af polyumættede fedtsyrer og oxygen, med en bred vifte af potente fysiologiske virkninger. De er produceret af de fleste eukaryoter og næsten alle organer og celletyper.

Prostaglandiner (forkortet PG) skylder deres navn på det faktum, at de først blev isoleret fra den får-prostata. De er medlemmer af en familie med essentielle fedtsyrer kaldet eikosanoider, hvilket henviser til deres egenskab med at have 20 kulhydrater (den græske rod "eikosi", der bruges til at danne dette udtryk, betyder tyve).

Kilde: Calvero.

På trods af deres multifunktionalitet har alle prostaglandiner den samme grundlæggende molekylstruktur. De stammer fra arachidonsyre, som igen er afledt af phospholipider i cellemembraner.

Når det kræves, frigøres de, bruges og nedbrydes til inaktive forbindelser, alt uden at migrere fra vævene, hvor de er syntetiseret.

Prostaglandiner adskiller sig fra hormoner i: 1) der ikke produceres af specialiserede kirtler; og 2) ikke opbevares og ikke transporteres langt fra dens syntese-sted. Denne sidste kendsgerning skyldes, at de forringes på få sekunder. Dog kaldes de undertiden autokoider eller vævshormoner.

Historie

I 1930 rapporterede R. Kurzrok og CC Lieb, at den menneskelige livmodersminometrium rytmisk kom sammen og slappede af, når de blev udsat for sæd. I 1935 rapporterede amerikanske von Euler, at denne type sammentrækning skyldtes virkningen af ​​en hidtil ukendt type umættet lipid, som han kaldte prostaglandin.

I 1957 rapporterede S. Bergström og J. Sjövall for første gang syntesen fra arachidonsyre og isoleringen i dens krystallinske form af en prostagandin (PGF _2a). I 1960 rapporterede disse forfattere at have oprenset et andet prostaglandin (PGE ₂).

Mellem 1962 og 1966 rapporterede holdene fra S. Bergström (i samarbejde med B. Samuelsson) og DA van Dorp at have opnået syntese af PGE ₂ fra arachidonsyre og har belyst krystalstrukturerne i PGF _2a og PGE ₂.

Disse fund muliggjorde syntese af prostaglandiner i tilstrækkelige mængder til at gennemføre farmakologiske undersøgelser. I 1971 rapporterede JR Vane, at aspirin og ikke-steroide antiinflammatoriske midler hæmmer prostaglandinsyntese.

For deres forskning på prostaglandiner modtog S. von Euler i 1970 og S. Bergström, B. Samuelsson og R. Vane i 1982 Nobelprisen i medicin og fysiologi.

Struktur

Prostaglandiner stammer fra et hypotetisk lipid, kaldet prostansyre, med 20 carbonatomer, hvoraf de, der er nummereret fra 8 til 12, danner en cyclopentanring, og dem, der er nummereret fra 1 til 7, og fra 12 til 20, danner respektive kæder parallel (kaldet R1 og R2), der starter fra ringen.

Der er 16 eller flere prostaglandiner, for det meste betegnet med forkortelsen PG, hvortil der tilføjes et tredje bogstav (A - I), der angiver substituenterne i cyclopentanringen, og et underskrift sammensat af et tal, der angiver mængden af ​​bindinger fordobles i R1 og R2, og undertiden også med et symbol, der angiver andre strukturelle detaljer.

Substituenter på cyclopentanringen kan for eksempel være: A = a, ß-umættede ketoner (PGA); E = p-hydroxyketoner (PGE); F = 1,3-dioler (PGF). PGA - BGB er de primære grupper af prostaglandiner.

I tilfælde af PGF ₂ angiver akronymet, at det er en gruppe F-prostaglandin med to dobbeltbindinger i R1 og R2. I tilfælde af PGF _a angiver a, at OH-gruppen af ​​carbon 9 er på den samme side af cyclopentanringen som R1, mens ß indikerer det modsatte i PGF- _p- gruppen.

syntese

Prostaglandinsyntese øges som respons på stimuli, der forstyrrer cellemembraner, såsom kemiske irritanter, infektioner eller mekaniske traumer. Inflammatoriske mediatorer, såsom cytokiner og komplement, udløser denne proces.

Hydrolyse med phospholipase ₂ årsager phospholipider i cellemembranen at forvandle arachidonsyre, forløberen for de fleste eicosanoider. Katalyse ved cyclooxygenases (COX-enzymer), også kaldet prostaglandin H-syntetaser, omdanner arachidonsyre til PGH ₂.

Humane celler producerer to isoformer af cyclooxygenaser, COX-1 og COX-2. Disse deler 60% homologi på aminosyreniveauet og er ens i tredimensionel struktur, men de kodes dog af gener fra forskellige kromosomer.

COX-1 og COX-2 katalyserer to reaktionstrin: 1) dannelse af cyclopentanringen og tilsætning af to O ₂ molekyler, til dannelse af PGG ₂; 2) omdannelse af et hydroperoxid gruppe til en OH-gruppe, til dannelse af PGH ₂. Ved virkning af andre enzymer omdannes PGH ₂ til de andre prostaglandiner.

På trods af katalysering af de samme reaktionstrin bestemmer forskellene i celleplacering, ekspression, regulering og substratkrav mellem COX-1 og COX-2, at hver initierer syntesen af ​​strukturelt og funktionelt forskellige prostaglandiner.

Funktioner

Da spektret af deres virkningsmetoder og fysiologiske virkninger er meget bredt, er det vanskeligt at udarbejde en udtømmende og detaljeret liste over prostaglandins funktioner.

Generelt kan disse funktioner klassificeres baseret på de to involverede COX-enzymer (for nylig er eksistensen af ​​et tredje COX-enzym blevet hævet).

COX-1 fremmer den permanente syntese af prostaglandiner, der er nødvendige til daglig kroppens homeostase, som modulerer blodgennemstrømning, sammentrækning og afslapning af musklerne i fordøjelses- og åndedrætssystemerne, temperatur, spredning af mave- og tarmslimhinden, blodpladefunktion og antitrombogenese.

COX-2 fremmer forbigående syntese af prostaglandiner, nødvendige til eventuelle fysiologiske processer eller til heling af sygdomme eller traumatiske skader, som modulerer betændelse, feber, smerter, ardannelse, tilpasning til nyrestress, trabecular knogledeponering, ægløsning, placentation, uterus sammentrækninger og arbejdskraft.

Receivere

For at udføre deres mange forskellige funktioner skal prostaglandiner binde til specifikke receptorer (overfladeproteiner, som de binder til) på målceller. Virkemåden for prostaglandiner er måske mindre afhængig af deres molekylstruktur end af disse receptorer.

Der er prostaglandinreceptorer i alle væv i kroppen. Selvom disse receptorer har fælles strukturelle træk, viser de specificitet for primære grupper af prostaglandiner.

For eksempel PGE ₂ binder til receptorer DP, EP _1, EP ₂, EP _3, og EP ₄; PGI ₂ binder til IP-modtager; PGF _{2 a} binder til FP-receptor; TXA ₂ binder til TP-receptoren.

Prostaglandiner og disse receptorer fungerer sammen med en gruppe regulatoriske molekyler kaldet G-proteiner, der er i stand til at sende signaler over cellemembraner, der kaldes transduktion.

Gennem en kompleks molekylær mekanisme fungerer G-proteiner som switches, der kan tændes eller slukkes.

Betændelse

De fire klassiske symptomer på betændelse er ødemer, rødme, høj temperatur og smerter. Betændelse er et immunsystemrespons på mekanisk traume, kemiske stoffer, forbrændinger, infektioner og forskellige patologier. Det er en tilpasning, der normalt giver væv mulighed for at heles og gendanne fysiologisk balance.

Vedvarende betændelse kan være involveret i udviklingen af ​​vævs- og organskader, gigt, kræft og autoimmune, hjerte-kar-og neurodegenerative sygdomme. Tre prostaglandiner, specifikt PGE ₂, PGI ₂ og PGD ₂, spiller en grundlæggende rolle i udviklingen og varigheden af ​​inflammation.

PGE ₂ er den mest rigelige og funktionelt forskellige prostaglandin. Det er af stor interesse, fordi det er involveret i de fire klassiske symptomer på betændelse.

Det forårsager ødemer, rødme og øget temperatur ved at øge arteriel dilatation og vaskulær permeabilitet. Det producerer smerter, fordi det virker direkte på nervesystemet.

PGI ₂ er en kraftig vasodilator af stor betydning i reguleringen af ​​hjertehostostase. Det er den mest rigelige prostaglandin i synovialvæsken i arthritiske led. PGD ₂ er til stede i både nervesystemet og perifere væv. Begge prostaglandiner forårsager akut ødemer og smerter.

hæmmere

Acetylsalicylsyre (AAC) eller aspirin blev markedsført begyndt i 1899 af det tyske farmaceutiske selskab Bayer. I 1971 blev det bestemt, at aspirin virker ved at hæmme prostaglandinsyntese.

AAC danner ved acetylering en kovalent binding med det aktive sted af cyclooxygenaseenzymer (COX-1, COX-2). Denne reaktion er irreversibel og genererer et inaktivt AAC-COX-kompleks. I dette tilfælde skal cellerne producere nye COX-molekyler for at genoptage produktion af prostaglandin.

Hæmning af prostaglandinproduktion reducerer betændelse og smerter forårsaget af dem. Andre vigtige funktioner påvirkes dog også.

Prostaglandiner modulerer regenereringen af ​​maveslimhinden, der beskytter maven mod dens egne syrer og enzymer. Tabet af integritet af denne slimhinde kan forårsage udseendet af mavesår.

Foruden AAC fungerer mange andre ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) ved at hæmme prostaglandinsyntese ved at inaktivere COX-enzymer.

Flere NSAID'er (nogle af deres handelsnavne i parentes) til almindelig brug er: acetaminophen eller paracetamol (Tylenol ^®), diclofenac (Voltaren ^®), etodolac (Lodine ^®), ibuprofen (Motrin ^®), indomethacin (Indocin ^®), ketoprofen (Orudis ^®), meloxicam (Movimex ^®), naproxen (Naprosyn ^®), piroxicam (Feldene ^®).

Relaterede sygdomme

Forstyrrelser i produktionen og virkningen af ​​prostaglandiner er involveret i reproduktionsproblemer, inflammatoriske processer, hjerte-kar-sygdomme og kræft.

Prostaglandiner er meget vigtige i: 1) sammentrækning og betændelse i glat muskel, der påvirker menstruationscyklussen og arbejdsmarkedet; 2) immunresponset, der påvirker implantationen af ​​æg og opretholdelse af graviditeten; 3) vaskulær tone, der påvirker blodtrykket under graviditet.

Reproduktionsproblemer forårsaget af manglende regulering af prostaglandiner inkluderer dysmenorrhea, endometriose, menorrhagia, infertilitet, spontanabort og graviditetshypertension.

Prostaglandiner kontrollerer kroppens inflammatoriske processer og sammentrækningen af ​​bronchierne. Når betændelse varer længere end normalt, kan reumatoid arthritis, uveitis (øjenbetændelse) og forskellige allergiske sygdomme, inklusive astma, udvikle sig.

Prostaglandiner kontrollerer kardiovaskulær homeostase og vaskulær celleaktivitet. Når prostaglandinaktivitet er defekt, kan der forekomme hjerteanfald, trombose, trombofili, unormal blødning, åreforkalkning og perifer vaskulær sygdom.

Prostaglandiner har immunsuppressive virkninger og kan aktivere kræftfremkaldende stoffer og favoriserer udviklingen af ​​kræft. Overekspression af COX-2-enzymet kan fremskynde tumorprogression.

Klinisk anvendelse

Prostaglandiner brast ud på den kliniske scene i 1990. De er essentielle til behandling af glaukom på grund af deres stærke evne til at sænke det intraokulære tryk.

Prostacyclin (PGF ₂) er den mest potent hæmmer af blodpladeaggregation, der findes. Det nedbryder også blodpladeaggregationer, der allerede findes i kredsløbet. Prostacyclin er gavnlig i behandlingen af ​​patienter med pulmonal hypertension.

Syntetisk PGE ₁ og PGE ₂ anvendes til at inducere arbejdskraft. PGE _{1 bruges} også til at holde ductus arteriosus åben ved medfødt hjertesygdom hos børn.

Behandling med eksogene prostaglandiner kan hjælpe i tilfælde, hvor endogen prostaglandinproduktion er mangelfuld.

Eksempler på prostaglandiner

PGE ₂ er det prostaglandin, der er til stede i en større række væv, derfor har det meget forskellige funktioner. Det er involveret i responset på smerter, vasodilatation (beskytter mod iskæmi) og bronkokonstriktion, gastrisk beskyttelse (modulerer udskillelse af syre og blodstrøm fra maven), produktion af slim og feber.

I endometrium er koncentrationen af PGE ₂ stigninger i lutealfasen i menstruationscyklussen og nåede sit maksimum under menstruation, hvilket indikerer, at dette prostaglandin har en vigtig rolle i kvindelig fertilitet.

PGD ₂ er til stede i det centrale nervesystem og perifere væv. Det har homeostatisk og inflammatorisk kapacitet. Det er involveret i kontrol af søvn og opfattelse af smerte. Det er involveret i Alzheimers sygdom og astma.

PGF _{2 α} er til stede i glat muskulatur i bronchier, blodkar og livmoder. Det er involveret i bronchokonstriktion og vaskulær tone. Det kan forårsage aborter.

Thromboxaner A ₂ og B ₂ (TxA ₂, TxB ₂) er prostaglandiner til stede i blodplader. Prostacyclin (PGF ₂) er en prostaglandin, der er til stede i det arterielle endotel.

TxA ₂ og TxB ₂ er vasokonstriktorer, der fremmer blodpladeaggregation. PGF ₂ er det modsatte. Cirkulationssystemets homeostase afhænger af interaktionen mellem disse prostaglandiner.

Referencer

1. Curry, SL 2005. Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler: en gennemgang. Tidsskrift for American Animal Hospital Association, 41, 298-309.
2. Díaz-González, F., Sánchez-Madrid, F. 2015. NSAID'er: At lære nye tricks fra gamle stoffer. European Journal of Immunology, 45, 679-686.
3. Golan, DE, Armstrong, EJ, Armstrong, AW 2017. Principper for farmakologi: det patofysiologiske grundlag for lægemiddelterapi. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greeley, WJ 1987. Prostaglandins og det kardiovaskulære system: en gennemgang og opdatering. Journal of Cardiothoracic Anesthesia, 1, 331–349.
5. Marks, F., Furstenberger, G. 1999. Prostaglandins, leukotriener og andre eikosanoider - fra biogenese til klinisk anvendelse. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, SB 2006. Prostaglandiner i sundhed og sygdom: en oversigt. Seminarer i gigt og gigt, 36, 37–49.
7. Pace-Asciak, C., Granstrom, E. 1983. Prostaglandins og beslægtede stoffer. Elsevier, Amsterdam.
8. Ricciotti, E., FitzGerald, GA 2011. Prostaglandiner og betændelse. Arteriosklerose, trombose og vaskulær biologi, DOI: 10.1161 / ATVBAHA.110.207449.
9. Silpa, SR 2014. Prostaglandiner og dets typer. PharmaTutor, 2; 31-37.
10. Voet, D., Voet, JG, Pratt, CW 2008. Fundamentals of biochemistry - life on the molecular level. Wiley, Hoboken.