ADENYLATCYKLASE: EGENSKABER, TYPER, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den adenylatcyclase eller adenylylcyclase er enzymet ansvarligt for omdannelse af ATP, et molekyle af høj energi i cyklisk AMP, et vigtigt signalmolekyle som aktiverer forskellige proteiner cyklisk AMP-afhængige med vigtige fysiologiske funktioner.

Dets aktivitet styres af forskellige faktorer, som for eksempel den samordnede virkning af hormoner, neurotransmittere og andre regulerende molekyler af forskellig art (divalente calciumioner og G-proteiner, for at nævne nogle få).

Adenylat cyclase diagram (Kilde: User Bensaccount på en.wikipedia via Wikimedia Commons)

Den vigtigste betydning af dette enzym ligger i betydningen af ​​det produkt af reaktionen, som det katalyserer, cyklisk AMP, da det deltager i kontrollen af ​​mange cellulære fænomener relateret til stofskifte og udvikling, samt reaktionen på forskellige eksterne stimuli.

I naturen bruger både encellede organismer (relativt enkle) og store og komplekse flercellede dyr cyklisk AMP som en anden messenger, og derfor enzymerne, der producerer det.

Phylogenetiske undersøgelser viser, at disse enzymer er afledt af en fælles stamfar før adskillelsen af ​​eubakterier og eukaryoter, hvilket antyder, at cyklisk AMP havde forskellige funktioner, måske relateret til ATP-produktion.

Det er muligt at acceptere en sådan udsagn, da reaktionen katalyseret med adenylatcyklase let er reversibel, hvilket kan ses i ligevægtskonstanten for ATP-syntese (K ækv ≈ 2,1 ± 0,2 10-9 M 2).

Egenskaber og struktur

De fleste eukaryote adenylatcyclaseenzymer er forbundet med plasmamembranen, men i bakterier og pattedyrs sædceller findes de som opløselige proteiner i cytosolen.

I gær og nogle bakterier er de perifere membranproteiner, mens de i visse amoeba-arter er molekyler med et enkelt transmembransegment.

Strukturelle egenskaber

De er proteiner sammensat af store polypeptidkæder (med mere end 1.000 aminosyrerester), der krydser plasmamembranen 12 gange gennem to regioner sammensat af seks transmembran domæner med alfa-helix-konformation.

Hver transmembranregion adskilles af et stort cytosolisk domæne, der er ansvarlig for katalytisk aktivitet.

Blandt eukaryotiske organismer er der nogle konserverede motiver i et fragment af den aminoterminale region af disse enzymer såvel som et cytoplasmatisk domæne på ca. 40 kDa, som er afgrænset af de hydrofobe sektioner.

Katalytisk sted

Reaktionen, som disse enzymer katalyserer, dvs. dannelsen af ​​en diesterbinding gennem et nukleofilt angreb af OH-gruppen i position 3 'til phosphatgruppen af ​​nukleosidtriphosphatet i position 5', afhænger af et fælles strukturelt motiv kendt som domænet Håndflade".

Dette "palme" domæne er sammensat af et "βαβααβ" motiv ("β", der betyder de ß-foldede ark og "α" alfa-helikserne) og har to ufravigelige asparaginsyrerester, der koordinerer de to ansvarlige metalioner katalyse, der kan være divalente magnesium- eller zinkioner.

Mange undersøgelser relateret til den kvaternære struktur af disse enzymer har afsløret, at deres katalytiske enhed eksisterer som en dimer, hvis dannelse afhænger af transmembransegmenterne, der samles i den endoplasmatiske retikulum under dannelsen af ​​proteinet.

Beliggenhed

Det er blevet bestemt, at ligesom mange integrerede membranproteiner, såsom G-proteiner, dem med phosphatidylinositol-ankre og mange andre, findes adenylcyklaser i specielle membranområder eller mikrodomæner kendt som "lipidflåder" (fra Engelsk "lipidflåde").

Disse membrandomæner kan være op til hundreder af nanometer i diameter og er hovedsageligt sammensat af kolesterol og sfingolipider med lange, overvejende mættede fedtsyrekæder, hvilket gør dem mindre flydende og tillader indkvartering af transmembrane segmenter af forskellige proteiner.

Adenylatcyklaser er også blevet fundet forbundet med underregioner af lipidflåder, der er kendt som "caveolae" (fra engelsk "caveolae"), som er snarere invaginationer af membranen rig på kolesterol og et protein forbundet med dette kaldet caveolin.

typer

I naturen er der tre veldefinerede klasser af adenylatcyklase og to, der i øjeblikket er genstand for diskussion.

- Klasse I: de er til stede i mange Gram-negative bakterier, såsom E. coli, for eksempel, hvor det cykliske AMP-produkt af reaktionen har funktioner som en ligand for transkriptionsfaktorer, der er ansvarlige for reguleringen af ​​kataboliske operoner.

- Klasse II: findes i nogle patogener af bakterier, såsom Bacillus eller Bordetella, hvor de tjener som ekstracellulære toksiner. De er proteiner aktiveret af værts calmodulin (fraværende i bakterier).

- Klasse III: kendt som den "universelle" klasse og er fylogenetisk relateret til guanylatcyklaser, der udfører lignende funktioner. De findes i både prokaryoter og eukaryoter, hvor de reguleres af forskellige veje.

Adenylatcyklaser fra pattedyr

Hos pattedyr er mindst ni typer af disse enzymer blevet klonet og beskrevet, kodet af ni uafhængige gener og tilhører adenylcyclase klasse III.

De deler komplekse strukturer og membrantopologier såvel som de duplikerede katalytiske domæner, der er karakteristiske for dem.

For pattedyr svarer nomenklaturen, der bruges til at henvise til isoformer, til bogstaverne AC (for adenylatcyklase) og et tal fra 1 til 9 (AC1 - AC9). To varianter af AC8-enzymet er også rapporteret.

Isoformerne, der er til stede i disse dyr, er homologe med hensyn til sekvensen af ​​den primære struktur af deres katalytiske steder og den tredimensionelle struktur. Inkluderingen af ​​en af ​​disse enzymer i hver "type" er hovedsageligt relateret til de regulerende mekanismer, der fungerer på hver isoform.

De har udtryksmønstre, der ofte er vævsspecifikke. Alle isoformer kan findes i hjernen, skønt nogle er begrænset til specifikke områder i centralnervesystemet.

Funktioner

Hovedfunktionen af ​​enzymerne, der tilhører Adenylate Cyclase-familien, er at omdanne ATP til cyklisk AMP, og til dette katalyserer de dannelsen af ​​en intramolekylær 3'-5'-diesterbinding (reaktion svarende til den, der katalyseres af DNA-polymeraser). med frigivelse af et pyrophosphatmolekyle.

Hos pattedyr har de forskellige varianter, der kan opnås, været relateret til celleproliferation, ethanolafhængighed, synaptisk plasticitet, medikamentafhængighed, døgnrytme, luktestimulering, læring og hukommelse.

Nogle forfattere har antydet, at adenylatcyklaser kan have en yderligere funktion som transportermolekyler eller, hvad er det samme, kanalproteiner og ioniske transportører.

Imidlertid er disse hypoteser kun testet baseret på arrangementet eller topologien af ​​transmembransegmenterne af disse enzymer, der deler nogle homologier eller strukturelle ligheder (men ikke sekvens) med visse iontransportkanaler.

Både cyklisk AMP og PPi (pyrophosphat), som er reaktionsprodukterne, har funktioner på det cellulære niveau; men deres betydning afhænger af organismen, hvor de er.

Regulering

Den store strukturelle mangfoldighed blandt adenylcyklaser viser en stor følsomhed over for flere former for regulering, som gør det muligt for dem at integrere i en lang række cellulære signalveje.

Den katalytiske aktivitet af nogle af disse enzymer afhænger af alfa-ketoacider, mens andre har meget mere komplekse reguleringsmekanismer, der involverer regulatoriske underenheder (ved stimulering eller inhibering), der for eksempel afhænger af calcium og andre generelt opløselige faktorer, såvel som af andre proteiner.

Mange adenylatcyklaser er negativt reguleret af underenheder af nogle G-proteiner (hæmmer deres funktion), mens andre udøver mere aktiverende virkning.

Referencer

1. Cooper, DMF (2003). Regulering og organisering af adenylylcyklaser og cAMP. Biokemisk tidsskrift, 375, 517-529.
2. Cooper, D., Mons, N., & Karpen, J. (1995). Adenylyl-cyklaser og interaktionen mellem calcium og cAMP-signalering. Nature, 374, 421-424.
3. Danchin, A. (1993). Filogeni af Adenylyl-cyklaser. Fremskridt inden for forskning i anden messenger og fosfoprotein, 27, 109-135.
4. Hanoune, J., & Defer, N. (2001). Regulering og rolle af Adenylyl-cyclase-isoformer. Ann. Præ. Pharmacol. Toxicol. 41, 145-174.
5. Linder, U., & Schultz, JE (2003). Adenylyl-cyklaser i klasse III: signalanlæg til flere formål. Cellular signalering, 15, 1081-1089.
6. Tang, W., & Gilman, AG (1992). Adenylyl-cyklaser. Cell, 70, 669-672.