Den hyperammoniæmi er akut eller kronisk forøgelse af ammoniumion (NH4 +) eller ammoniak (NH3) i blod. Det er en meget farlig erhvervet eller medfødt metabolisk lidelse, der kan resultere i hjerneskade og død af patienten.
Ammoniak er et nitrogenholdigt stof, et giftigt produkt genereret i katabolismen (ødelæggelse) af proteiner, og det elimineres med dets tidligere omdannelse til urinstof, hvilket er mindre giftigt og elimineres i urinen gennem nyrerne.
Ammoniumionens struktur (Kilde: Leyo / Public domain via Wikimedia Commons)
Til dannelse af urinstof involverer den metabolske vej sekventiel deltagelse af en række enzymer, nogle i mitokondrierne og andre i cytosol eller cytoplasma i leverceller. Processen kaldes "urinstofcyklus" eller "Krebs-Henseleit-cyklus".
Fejlen i nogen af de enzymer, der er involveret i urinstofcyklus, resulterer i forøgelse eller akkumulering af ammoniak i blodet, hvilket resulterer i de toksiske virkninger, der er produceret af ammoniak eller ammoniak, såsom hepatisk encephalopati. Derudover kan leversvigt påvirke urinstofcyklussen og forårsage hyperammonæmi.
Under normale forhold reguleres hastigheden af ammoniakproduktion og fjernelse tæt, således at ammoniakniveauerne er meget lave og er under giftige intervaller. Meget små mængder ammoniak i blodet er potentielt giftige for hjernen.
Symptomer på hyperammonæmi
Symptomerne relateret til hyperammonæmi består af opkast, diarré, generel utilpasse, afvisning af at indtage protein, tab af appetit (anoreksi), døsighed, sløvhed, sprogforstyrrelser, ændringer i humør, intermitterende ataksi, mental retardering og i akutte tilfælde alvorlig koma og død.
Denne symptomatologi er uafhængig af oprindelsen af hyperammonæmi. Nyfødte med disse problemer med medfødt oprindelse kan være normale ved fødslen, men symptomerne vises nogle få dage efter at have indtaget mad, der er rig på protein (modermælk).
Nyfødte vil ikke spise, kaste op, have tyndypnø og sløvhed, der hurtigt skrider frem til et dybt koma. Hos ældre børn manifesterer akut hyperammonæmi opkast, anoreksi og neurologiske lidelser såsom irritabilitet, agitation, mental forvirring og ataksi.
Disse kliniske manifestationer kan variere med perioder med sløvhed og døsighed, indtil de skrider frem til koma og, hvis de ikke behandles, kan forårsage anfald og død.
Årsager
Årsagerne til hyperammonæmi skyldes en svigt i urinstofskifte, så urinstofcyklussen skal være kendt for at forstå de patofysiologiske mekanismer, der genererer hyperammonæmi.
Ureacyklus kræver sekventiel aktivering af en række enzymer. Fem enzymer deltager i denne proces: carbomoylphosphat-syntetase, ornithin-transcarbamoylase, argininosuccinatsyntetase, argininosynthetase og arginase.
- Syntese af urinstof
Initieringen af urea-syntese kræver ammoniak (NH3), carbondioxid (CO2) tilvejebragt af bicarbonat og ATP (adenosintriphosphat).
Oprindelsen af ammoniak stammer fra nitrogenet af aminosyrer, der nedbrydes ved transaminering og ved oxidativ deamination. De første to reaktioner med urinstof-syntese forekommer i levercellens mitokondrier, de andre tre forekommer i cytoplasma.
-CO2 + NH3 + ATP + N-acetylglutamat ved virkning af enzymet carbamoylphosphatsynthetase danner carbamoylphosphat
-Carbamoylphosphat + L-ornithin danner ved virkning af enzymet ornithin transcarbamylase L-citrulline
-L-citrulline i cytoplasmaet danner argininosuccinat ved virkning af argininosuccinatsyntetase og med L-aspartat som substrat.
-Argininosuccinat frigiver fumarat på grund af virkningen af argininosynthetase og producerer L-arginin.
-L-arginin frigiver sammen med et vandmolekyle og ved virkningen af arginase et urinstofmolekyle og producerer L-ornithin, som vil være tilgængeligt til at gå ind i den anden reaktion i cyklussen inden for mitokondrierne.
Den glutaminsyntetase er et enzym fast ammoniak som glutamin. Da vævene konstant producerer ammoniak, fjernes det hurtigt af leveren, hvilket omdanner det til glutamat, derefter til glutamin og derefter til urinstof.
Ethvert underskud i enzymer, der er involveret i urinstofcyklus, forårsager en retrograd akkumulering af de manglende reaktionssubstrater og en deraf følgende akkumulering af ammoniak.
Tarmbakterier producerer også ammoniak, og dette passerer ind i blodbanen og derfra til leveren, hvor de går ind i urinstofcyklussen.
Hos patienter med levercirrose kan der dannes visse anastomoser i portalsystemet, der tillader, at en del af ammoniakken fra fordøjelsessystemet passerer direkte i den generelle cirkulation uden først at passere gennem leveren, hvilket er en af årsagerne til hyperammonæmi ud over fiasko lever.
typer
Da ureasyntesen omdanner toksisk ammoniak til urinstof, fører defekter i urinstofsyntese til hyperammonæmi og ammoniakforgiftning. Disse forgiftninger er mere alvorlige, når defekten opstår i de første to trin i urinstofskifte.
Hyperammonemier klassificeres i flere typer i henhold til den tilsvarende enzymsvigt. Disse typer hyperammonemier kaldes medfødt eller arvelig. Derudover er der hyperammonemier, der er grupperet som "sekundær", hvor en anden patologi er i stand til at ændre urinstofskifte.
De primære eller medfødte er:
- Type I: på grund af mangel på cabamoylphosphatsyntetase I
- Type II: på grund af ornithin-transcarbamoylase-mangel. Det er en arvelig lidelse, der er knyttet til X-kromosomet, der er ledsaget af høje niveauer af glutamin i blodet, cerebrospinalvæsken og urinen.
- Citrullinæmi: en recessiv arvelig sygdom på grund af manglende aktivitet af argininosuccinatsyntetase.
- Argininosuccinic aciduria: det arves på en recessiv måde og er kendetegnet ved en stigning i argininosuccinat i blod, cerebrospinalvæske og urin. Der er en mangel på argininosuccinase. Sygdommen har en sen begyndelse efter to år og forårsager død i en tidlig alder.
- Hyperargininæmi: kendetegnet ved lave niveauer af erythrocyt argininase og akkumulering af arginin i blod og cerebrospinalvæske.
Sekundære hyperammonemier skyldes hovedsageligt leversvigt, der bremser eller reducerer urinstofskifte, så ammoniak ophobes og hyperammonæmi opstår.
Behandlinger
Akut hyperammonæmi skal behandles straks for at reducere ammoniakniveauer og forhindre hjerneskade. Kalorier, passende væsker og minimale men tilstrækkelige mængder aminosyrer skal tilvejebringes for at undgå ødelæggelse af endogene proteiner.
Det leveres intravenøst med elektrolytter, væsker og lipider som kilder til kalorier og minimale mængder af fortrinsvis essentielle aminosyrer. Ved at forbedre den generelle tilstand hos patienten lidt, kan der indføres fodring med nasogastrisk rør, især hos spædbørn.
Da ammoniak ikke let elimineres af nyrerne, er målet med behandlingen at generere forbindelser, der har en høj renal clearance (clearance). Natriumbenzoat eller phenylacetat kan administreres til dannelse af disse konjugerede forbindelser, der elimineres af nyrerne.
I nogle tilfælde fremmer brugen af arginin dannelsen af urinstof, forudsat at patienten ikke har en arginase-mangel. Arginin forsyner urinstofcyklus med ornithin og N-acetylglutamat.
Patienter skal derfor være i diæter med begrænset proteinindtagelse, som skal leveres i små portioner.
Referencer
- Behrman, R., Kliegman, R., & Arwin, A. (2009). Nelson Textbook of Pediatrics 16 udg. W.
- Carrillo Esper, R., Iriondo, MFN, & García, RS (2008). Ammonium og hyperammonæmi. Dens kliniske betydning. Medica Sur, 15 (3), 209-213.
- Fauci, AS, Kasper, DL, Hauser, SL, Jameson, JL, & Loscalzo, J. (2012). Harrisons principper for intern medicin (Vol. 2012). DL Longo (red.). New York: Mcgraw-hill
- Mathews, CK, Van Holde, KE, & Ahern, KG (2000). Biokemi, red. San Francisco: BenjaminlCummings.
- McCance, KL, & Huether, SE (2018). Pathophysiology-Ebook: det biologiske grundlag for sygdom hos voksne og børn. Elsevier Sundhedsvidenskab.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harpers illustrerede biokemi. McGraw-Hill.