VÆKSTHORMON (SOMATOTROPIN): STRUKTUR, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den somatotropin (STH) eller væksthormon (GH for korte) er en relativt lille protein produceres på det niveau adenohypofysen og involveret i udviklingsprocesser, langsgående vækst af organismen og styring af forskellige metaboliske processer.

Det er et ikke-glandotropisk hormon. Hypofysens kirtelhormoner udøver deres virkninger gennem modifikation i syntese og frigivelse af andre hormoner produceret i andre endokrine kirtler i periferien af ​​organismen.

Hormonmodifikation i hypofysen (Kilde: Dubaele / Public domain, via Wikimedia Commons)

Glandotropiske hormoner er for eksempel adrenocorticotropin (ACTH), gonadotropiner (FSH og LH) og skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH).

Ikke-glandotropiske hormoner, på deres side, og som prolactin og væksthormon er inkluderet i, fungerer uden hjælp fra nogen anden endokrin kirtel, da de udøver deres handlinger direkte på de målceller, hvis aktiviteter de regulerer.

Struktur

Væksthormon er et relativt lille protein, der forekommer i flere isoformer. Den største isoform er sammensat af ca. 191 aminosyrer, har en molekylvægt på 22 kDa og kommer fra et længere forløberpeptid (præ-GH) på 28 kDa, som også udskilles, men mangler fysiologiske funktioner.

I sin struktur forekommer somatotropin evolutionært homolog med prolactin og chorionisk somatomamotropin (CS), hvor sidstnævnte produceres i morkagen. Sådan er ligheden, at de tre anses for at danne en hormonel familie.

Omtrentlig struktur af væksthormon (Kilde: Роман Беккер, via Wikimedia Commons)

Den sekundære struktur af somatotropin viser 4 stabiliserede alfa-helixer med to disulfidbroer, hvis konfiguration er nødvendig for interaktion af hormonet med dets receptor.

En kendsgerning i forhold til strukturen, og det er værd at fremhæve, er repræsenteret af det faktum, at til trods for det faktum, at væksthormonerne for forskellige arter har bemærkelsesværdige ligheder med det menneskelige, er det kun sidstnævnte og primater, der påvirker effekter. signifikant hos mennesker.

Funktioner

Funktionerne af somatotropin beskrives normalt som dem, der er forbundet med udviklingen og væksten af ​​organismen. Også dem, der er forbundet med stofskiftet, som inkluderer ændringerne i lipid- og glukosemetabolisme, der er fremmet af hormonet.

Vækstfunktioner kan imidlertid også betragtes som metaboliske, da de involverer anabolske funktioner forbundet med proteinsyntese, hvilket ikke udelukker nogle andre funktioner uden direkte tilknytning til metabolisme, såsom celleproliferation.

Nogle af de funktioner eller handlinger, der vises af somatotropin, udøves af dette hormon direkte på dets hvide væv, men mange af dem udføres af nogle andre stoffer, hvis syntese og frigivelse stimuleres af væksthormon.

IGF-syntese

Den første virkningslinje af somatotropin er netop syntesen af ​​disse stoffer, der er kendt som insulinlignende vækstfaktorer (IGF), af hvilke type 1 og 2. De er betegnet som IGF1 (den vigtigste) og IGF2 ifølge deres forkortelse på engelsk.

Disse faktorer blev oprindeligt kendt og betegnes stadig som formidlere af aktiviteten af ​​somatotropin eller somatomediner C (IGF1) og A (IGF2) eller også som ikke-undertrykkelig insulinlignende aktivitet (NSILA). De syntetiseres af mange celletyper, men produceres primært i leveren.

Handlingerne fra STH og IGF1 er meget forskellige. Nogle udøves af hvert af disse stoffer uafhængigt, undertiden sammen og synergistisk, og nogle gange fungerer de antagonistisk.

Vækstinduktion

Dette er en af ​​de vigtigste handlinger, der er fremmet af somatotropin, men udført i forbindelse med IGF1. Selvom begge inducerer væksten af ​​adskillige kropsvæv, er deres mest fremtrædende virkning på skeletvækst.

Dette slutresultat produceres af forskellige effekter induceret af hormonet og IGF1. De inkluderer den forøgede proteinaflejring af chondrocytiske og osteogene celler, den højere reproduktionshastighed af disse celler og omdannelsen af ​​chondrocytter til osteogene celler; som alle fører til deponering af ny knogle.

Under væksten og udviklingen af ​​organismen og før lukningen af ​​de benede epifyser afsættes ny brusk i epifyserne efterfulgt af dens omdannelse til ny knogle, hvormed diaphyserne forlænges og epifyserne adskilles.

Det progressive forbrug af epifysisk brusk udtømmer det, og knoglen kan ikke fortsætte med at vokse. I den sene ungdomstid smeltes diaphysen og epifysen derefter sammen i hver ende, og væksten i længden af ​​de lange knogler bremser og stopper til sidst.

En anden mekanisme kan muligvis forklare knoglenes øgede tykkelse. De periosteale osteoblaster afsætter nye knogler på den gamle, og osteoklasterne eliminerer den gamle knogle. Hvis deponeringshastigheden overstiger fjernelsesgraden, øges tykkelsen.

Når væksthormonet udøver en intens stimulering på osteoblasterne, kan knoglets tykkelse under dets virkninger fortsætte med at stige, selvom deres længde ikke længere ændres på grund af lukningen af ​​epifyserne.

Forbedring af proteinaflejring i væv

Denne effekt kan opnås gennem forskellige mekanismer: øget aminosyretransport over cellemembraner, øget RNA-translation på ribosomniveau, øget transkription fra DNA til RNA i kernen og reduceret protein og aminosyre katabolisme.

Andre metaboliske handlinger

I fedtvæv fremmer væksthormon lipolyse og frigivelse af fedtsyrer i blodbanen, hvorved dets koncentration i kropsvæsker øges. Samtidig favoriserer det omdannelsen af ​​fedtsyrer til acetylcoenzym A og deres anvendelse som energikilde i alle væv.

Stimuleringen af ​​brugen af ​​fedtstoffer sammen med akkumuleringen af ​​proteiner på grund af dets anabolske virkning fører til en stigning i magert væv.

Stigningen i mobilisering af fedt kan være så høj, at leveren producerer store mængder acetoeddikesyre, der fører til ketose, og en fed lever kan udvikle sig.

I forhold til kulhydratmetabolisme inkluderer virkningerne af somatotropin nedsat glukoseoptagelse i fedt- og skeletmuskelvæv, øget lever glukoseproduktion og øget insulinsekretion.

Alle disse effekter kaldes diabetogene, og sekretion med højt væksthormon kan gengive de metaboliske forstyrrelser, der ledsager ikke-insulinafhængig type II-diabetes.

Andre funktioner

De anabole og mitogene virkninger af GH og IGF1 manifesteres også i væksten og funktionen af ​​hjertet, leveren, milten, skjoldbruskkirtlen, thymus og tungen. Hormonet kan bidrage til hudfortykning, svedkirtelstimulering og hårvækst.

I nyrerne øger det den glomerulære filtreringshastighed og syntese af calcitriol, der favoriserer ikke kun vækst, men også knoglemineralisering. Det fremmer også erythropoiesis og fibrinogen syntese og immunresponset ved stimulering af T-lymfocytter og makrofager.

Receptorer for somatotropin

Virkningerne af somatotropin, herunder fremme af syntese af insulinlignende vækstfaktorer, formidles gennem dets binding til specifikke receptorer udtrykt på målcellemembraner.

Der er to former for disse receptorer, hvoraf den anden er en kort (trunkeret) variant af den første; en trunkeret form, der hæmmer funktionen af ​​den lange receptor, og hvis den bliver overudtrykt, ville den producere vævets ufølsomhed over for hormonet.

Den lange receptor består af 638 aminosyrer og har et ekstracellulært domæne på 250, en transmembrane alfa-helix på ca. 38 og et intracellulært domæne på 350 aminosyrer. Hvert somatotropinmolekyle ender med at binde til to receptormolekyler og forårsage det, der kaldes receptordimerisering.

Denne dimerisering aktiverer JAK2-proteinkinaser placeret ved de intracellulære ender af hver receptormonomer, og disse aktive kinaser fosforylerer andre substrater, såsom STAT5 og selve somatotropinreceptoren.

Phosphorylerede STAT5-molekyler gennemgår også dimerisering, der gør dem meget præcise regulatorer af genekspression og proteinsyntese.

Produktion

Somatotropin syntetiseres på niveau med de somatotropiske celler i adenohypophysen. Disse celler er intenst farvet med sure stoffer, hvorfor de også kaldes acidofile. Sammen er de den mest rigelige cellegruppe i kirtlen, da de repræsenterer 50% af det samlede antal af 5 forskellige typer.

Der er et genetisk kompleks af 5 gener på den lange arm i humant kromosom 17, der koder for de forskellige isoformer af væksthormon og humant chorionisk somatomamotropin (hCS).

En af dem er hGH-N eller normal, der koder for den mest udbredte form af humant væksthormon, som er det nævnte 22 kDa og repræsenterer 75% af det samlede cirkulerende væksthormon.

Dets messenger RNA gennemgår "splejsning" for at producere en mindre form af hormonet, 20 kDa, som mangler aminosyrerester 32-46 og tegner sig for 10%.

Et andet gen (hGH-V) udtrykkes primært i placenta og koder for en variant af hGH, hvoraf kun betydelige mængder vises i cirkulationen under graviditet. De andre 3 gener koder for isoformer af humant chorionisk somatomamotropin.

Frigøre

Både syntesen og sekretionen eller frigivelsen af ​​væksthormon reguleres af stimulerende og inhiberende faktorer for disse funktioner.

Stimulerende påvirkninger

De vigtigste humorale påvirkninger, der stimulerer syntesen og sekretionen af ​​somatotropin inkluderer peptiderne GHRH (væksthormonfrigørende hormon) og Ghrelin.

Væksthormonfrigørende hormon (GHRH) er et hypothalamisk peptid, der findes i to varianter af henholdsvis 40 og 44 aminosyrer. Det fører i somatotrofiske celler til syntesen af ​​cAMP og aktiveringen af ​​transkriptionsfaktoren PIT1, der er specifik for væksthormon.

Ghrelin er en endogen væksthormonsekretagoge. Det er et peptid på ca. 28 aminosyrer syntetiseret på niveauet af hypothalamus og i maven. Det fungerer synergistisk med GHRH, hvis frigivelse det fremmer, på samme tid som det hæmmer somatostatin. Det fungerer gennem receptorer, der aktiverer phospholipase C.

Nogle metaboliske parametre såsom hypoglykæmi, lave niveauer af frie fedtsyrer i blodet og høje koncentrationer af aminosyrer er vigtige stimuli til udskillelse af væksthormon.

Andre stimulerende faktorer, der tæller inkluderer akut stress, kropsstamme, smerter, kønsteroider (pubertet), dopamin, α2-receptorstimulering, acetylcholin, galanin, serotonin og ß-endorphin.

Inhiberende påvirkninger

Disse inkluderer somatostatin eller væksthormonfrigørelsesinhibitorhormon (GHRIH) og negativ feedback.

Somatostatin er et 14 aminosyre-hypothalamisk peptid, der hæmmer sekretionen, men ikke syntesen, af væksthormon. En lang variant på 28 aminosyrer syntetiseres i mave-tarmkanalen. Begge varianter binder til den samme receptor og inhiberer cyklisk AMP-syntese.

Med hensyn til negativ feedback hæmmer frigivet GH gennem autokrin handling sin egen efterfølgende frigivelse. IGF1 hæmmer væksthormonfrigørende hormon i hypothalamus og stimulerer somatostatin, mens det hæmmer GH-syntese i hypofysen.

Nogle metaboliske parametre, såsom hyperglykæmi, høje plasmaniveauer af frie fedtsyrer og lave niveauer af aminosyrer er hæmmere af somatotropinsekretion.

Inhibitorer er også forkølelse, kronisk stress, fedthed, progesteron, mangel på skjoldbruskkirtelhormon, cortisolunderskud eller overskridelse og ß2-adrenerg receptorstimulering.

Dosis

Den terapeutiske anvendelse af biosyntetiseret væksthormon er indiceret til behandling af de tilstande, hvor der er vist en mangel i dets sekretion, i hypofyse-dværg og hos korte børn på grund af Turners syndrom.

Indgivelse foretages i form af en injicerbar opløsning rekonstrueret fra et hætteglas indeholdende et lyofilisat med 40 IE af det biosyntetiske hormon, og hvortil de ledsagende 2 ml 0,9% natriumchloridopløsning sættes.

Ved væksthormonmangel hos børn anbefales mellem 0,07 og 0,1 IE / kg kropsvægt pr. Dag. I Turners syndrom 0,14 IE / kg kropsvægt pr. Dag. Ved væksthormonmangel hos voksne: 0,018 til 0,036 IE / kg kropsvægt pr. Dag.

Effekter rediger

Den terapeutiske indgivelse af væksthormon kan ledsages af nogle bivirkninger såsom åbenlyst overfølsomhed gennem generaliseret urticaria, fastende hypoglykæmi, betændelse på injektionsstedet og midlertidig hovedpine.

Udviklingen af ​​en bestemt godartet intrakraniel hypertension er beskrevet, hyppigere hos børn og mindre hos voksne.

Med hensyn til kulhydratmetabolisme er der rapporteret om udvikling af diabetes mellitus hos patienter, der får behandling med væksthormon.

I forhold til muskuloskeletalsystemet er der tegn på inflammatorisk myositis med myalgia og muskelsvaghed, ikke produceret af hormonet, men måske af metacresol brugt som konserveringsmiddel i formlen.

Gynecomastia, anæmi og akut pancreatitis er rapporteret.

Referencer

1. Ganong WF: Hypofysen, 25. udg. New York, McGraw-Hill Uddannelse, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Hypofysehormoner og deres kontrol af Hypothalamus, i lærebog for medicinsk fysiologi, 13. udg., AC Guyton, JE Hall (red.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, i Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. udg., RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010
4. Voigt K: Endokrines System, i fysiologi, 6. udg. R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H og Strang KT: Det endokrine system. Hypothalamus og hypofysen, i Vander's Human Physiology: The Mechanises of Body Function, 13. udgave; EP Windmaier et al (red.). New York, McGraw-Hill, 2014.