INCRETINS: TYPER OG DERES STRUKTUR, FUNKTIONER, HANDLINGSMEKANISME - BIOLOGI - 2025

De inkretiner er gastrointestinale hormoner, som stimulerer sekretion af fysiologiske koncentrationer af insulin. Udtrykket bruges i øjeblikket til at henvise til to forskellige tarmhormoner, som har forskellige tekniske navne: GIP eller "glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid" og GLP-1 eller "glukagonlignende peptid 1".

"Incretin" er et ord og et koncept, som blev belagt i 1932 af den belgiske fysiolog Jean La Barre, der introducerede det for at definere de tarmhormonelle faktorer, der supplerede effekten af ​​secretin på endokrin pancreasudskillelse.

Skema over virkningsmekanismen for nogle incretiner og deres hæmmere (Kilde: Clinical Cases, Ilmari Karonen via Wikimedia Commons)

Med andre ord brugte La Barre udtrykket incretin til at betegne ethvert tarmhormon, der under fysiologiske betingelser var i stand til at stimulere eller bidrage til udskillelsen af ​​pancreashormoner såsom insulin, glucagon, pancreaspolypeptid (PP) og somatostatin. pancreas.

Imidlertid bruges på nuværende tidspunkt udtrykket "inkretin" kun til at betegne de hormoner, der er i stand til at stimulere glukoseafhængig pancreasinsyntesese, specifikt to peptider kendt som GIP og GLP-1. Fremkomsten af ​​ny teknologi og mere dybdegående endokrinologiske undersøgelser kunne imidlertid afsløre mange andre peptider med lignende aktiviteter.

Typer af inkretiner og deres struktur

Traditionelt er der kun defineret to incretiner hos mennesker: glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid (GIP) og glucagonlignende peptid 1 (GLP-1); de to hormoner arbejder additivt med at stimulere insulinudskillelse.

Den første af disse, der blev isoleret, var det glukoseafhængige insulinotropiske polypeptid (GIP, glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid). Det er et peptidhormon på ca. 42 aminosyrer og hører til glukagon-sekretinspeptidfamilien.

Struktur af incretin GIP (Kilde: Bruger: Ayacop via Wikimedia Commons)

Det andet opdagede inkretin var glukagonlignende peptid 1 (GLP-1, fra engelsk Glucagon-lignende peptid-1), som er et biprodukt af genet, der koder for hormonet "proglucagon"; del af proteinets C-terminale ende for at være mere nøjagtig.

Funktioner

Oprindeligt blev incretiner defineret som faktorer, der stammer fra tarmkanalen, der har evnen til at sænke glukoseniveauet i plasma gennem stimulering af udskillelsen af ​​pancreashormoner, såsom insulin og glucagon.

Dette koncept blev opretholdt med fremkomsten af ​​radioimmunoassays, hvor permanent kommunikation mellem tarmen og den endokrine bugspytkirtel blev bekræftet.

Oral indgivelse af glukose viste sig at være forbundet med signifikante stigninger i plasmainsulinniveauer, især sammenlignet med resultater opnået med glukose indgivet intravenøst.

Stimuli til sekretion og virkning af pancreashormonet Insulin (Kilde: Daniel Walsh og Alan Sved via Wikimedia Commons)

Incretiner menes at være ansvarlige for sekretionen af ​​næsten 70% plasmainsulin efter oral administration af glukose, da disse er hormoner, der udskilles som respons på næringsindtagelse, hvilket forbedrer sekretionen af ​​glukose-insulin. afhængig.

Der gøres i øjeblikket mange bestræbelser på oral eller intravenøs indgivelse af incretiner til patienter med sygdomme, såsom type 2-diabetes mellitus eller oral glukoseintolerance. Dette skyldes, at undersøgelser har vist, omend foreløbigt, at disse stoffer letter det hurtige fald i de glykæmiske niveauer efter fødeindtagelse.

Handlingsmekanisme

GIP: Glukoseafhængigt insulinotropisk polypeptid

Denne inkretin produceres af K-cellerne i tyndtarmen (specifikt i tolvfingertarmen og jejunum) som respons på indtagelse af fedt eller glukose og er ansvarlig for at øge sekretionen af ​​insulin stimuleret med glukose.

Ekspressionen af ​​genet, der koder for denne hormonelle faktor, er blevet påvist hos mennesker og gnavere både i maven og i tarmen. Undersøgelser med dette hormon indikerer, at det er afledt af en 153 aminosyre "proGIP" -forløber, som har to signalpeptider ved dets N- og C-terminaler, som spaltes for at give et aktivt peptid på 42 rester.

Halveringstiden for GIP er mindre end 7 minutter, når den er syntetiseret og behandlet enzymatisk. Dette peptid genkendes af en specifik receptor, GIPR, som er placeret i plasmamembranen i cellerne i bugspytkirtlen, i maven, i tyndtarmen, i fedtvæv, i binyrebarken, i hypofysen, i hjertet, lungerne og andre vigtige organer.

Når GIP binder til dets receptorer på beta-cellerne i bugspytkirtlen, udløser det en stigning i produktionen af ​​cAMP, også hæmningen af ​​ATP-afhængige kaliumkanaler, stigningen i intracellulært calcium og endelig eksocytosen af granulater til opbevaring af insulin.

Derudover kan dette peptid stimulere gentranskription og insulinbiosyntese såvel som de andre komponenter i pankreatiske beta-celler til at "census" glukose. Selvom GIP hovedsageligt fungerer som et inkretinhormon, udøver det også andre funktioner i andre væv, såsom centralnervesystemet, knogler, blandt andre.

GLP-1: Glucagon-lignende peptid 1

Dette peptid er produceret fra genet, der koder for "proglucagon", så det er et peptid, der deler tæt på 50% identitet med glucagon-sekvensen og derfor kaldes et "glucagon-lignende" peptid.

GLP-1, et post-translationelt proteolytisk produkt, er vævsspecifikt og produceres af tarmens L-celler som respons på fødeindtagelse. Ligesom GIP har denne inkretin evnen til at øge glukosestimuleret insulinsekretion.

Genudtryk og behandling

Dette peptid er kodet i en af ​​eksonerne fra proglucagon-genet, der udtrykkes i alfa-celler i bugspytkirtlen, i L-celler i tarmen (i den distale ileum) og i neuroner i hjernestammen og hypothalamus.

I bugspytkirtlen stimuleres ekspressionen af ​​dette gen ved faste og hypoglykæmi (lave koncentrationer af glukose i blodet) og hæmmes af insulin. I tarmceller aktiveres ekspressionen af ​​genet for proglucagon ved en stigning i cAMP-niveauer og ved fødeindtagelse.

Produktet, der er resultatet af ekspressionen af ​​dette gen, behandles post-translationelt i enteroendokrine L-celler (i tyndtarmen), hvilket ikke kun resulterer i frigivelse af glucagonlignende peptid 1, men også i andre noget ukendte faktorer, såsom glicentin, oxyintomodulin, glucagonlignende peptid 2 osv.

Produktion og handling

Indtagelse af fødevarer, især dem, der er rige på fedt og kulhydrater, stimulerer udskillelsen af ​​GLP-1-peptidet fra tarmens enteroendokrine L-celler (nervestimulering eller formidlet af mange andre faktorer kan også forekomme).

Nogle funktioner af GLP-1-peptidet ud over dets virkning som et inkretinhormon (Kilde: BQUB13-Cbadia via Wikimedia Commons)

Hos mennesker og gnavere frigøres dette peptid i blodomløbet i to faser: 10-15 minutter efter indtagelse og 30-60 minutter derefter. Dette hormons aktive levetid i blodet er mindre end 2 minutter, da det hurtigt proteolytisk inaktiveres af enzymet dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4).

GLP-1 binder til en specifik membranreceptor (GLP-1R) på forskellige celler i kroppen, herunder nogle af de endokrine celler i bugspytkirtlen, hvor det stimulerer glukoseafhængig insulinudskillelse.

Hvordan?

Bindingen af ​​GLP-1 til dets receptor på beta-celler i bugspytkirtlen aktiverer produktionen af ​​cAMP medieret af adenylatcyklase i disse celler. Der er en direkte hæmning af ATP-afhængige kaliumkanaler, der depolariserer cellemembranen.

Derefter stiger intracellulære calciumniveauer, hvilket er resultatet af den GLP-1-afhængige tilstrømning af ekstracellulær calcium gennem spændingsafhængige calciumkanaler, aktivering af ikke-selektive kationkanaler og mobilisering af calciumreserver. intracellulært.

Det øger også mitokondrisk syntese af ATP, som favoriserer depolarisering. Senere lukkes de spændingsgaterede kaliumkanaler, hvilket forhindrer repolarisering af beta-celler og endelig forekommer eksocytose af insulinlagringsgranulatet.

I det gastrointestinale system har binding af GLP-1 til dets receptorer en hæmmende effekt på gastrisk syresekretion og gastrisk tømning, hvilket dæmper stigningen i blodsukkerniveauet forbundet med fødeindtagelse.

Referencer

1. Baggio, LL, & Drucker, DJ (2007). Biologi af incretiner: GLP-1 og GIP. Gastroenterologi, 132 (6), 2131-2157.
2. Deacon, CF, & Ahrén, B. (2011). Fysiologi af inkretiner i sundhed og sygdom. Gennemgangen af ​​diabetiske undersøgelser: RDS, 8 (3), 293.
3. Grossman, S. (2009). Differentiering af inkretinterapier baseret på strukturaktivitet og metabolisme: Fokus på liraglutid. Farmakoterapi: Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy, 29 (12P2), 25S-32S.
4. Kim, W., & Egan, JM (2008). Incretins rolle i glukosehomeostase og diabetesbehandling. Farmakologiske anmeldelser, 60 (4), 470-512.
5. Nauck, MA, & Meier, JJ (2018). Incretinhormoner: deres rolle i sundhed og sygdom. Diabetes, fedme og stofskifte, 20, 5-21.
6. Rehfeld, JF (2018). Oprettelsen og forståelsen af ​​incretin-begrebet. Grænser inden for endokrinologi, 9.
7. Vilsbøll, T., & Holst, JJ (2004). Incretiner, insulinsekretion og type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 47 (3), 357-366