MACROLIDES: VIRKNINGSMEKANISME, KLASSIFICERING OG EFFEKTER - MEDICIN - 2025

De makrolider er en gruppe af antimikrobielle lægemidler, som virker ved at forhindre dannelsen af bakterielle proteiner. I de fleste organismer hæmmer denne handling bakterievækst; i høje koncentrationer kan det imidlertid forårsage celledød.

Først beskrevet i 1952, da McGuire og hans team opdagede erythromycin, er de blevet en af ​​de mest anvendte grupper af antibiotika i verden. Siden 1970'erne blev de første syntetiske makrolider - såsom azithromycin og klarithromycin - udviklet, hovedsageligt til indgivelse oralt.

Erythromycin blev som mange andre antibiotika isoleret fra en bakterie, Saccharopolyspora erythraea. Tidligere kendt som Streptomyces erythraeus, det er en bakterie, der er til stede i jorden, hvis cytochore P450 er ansvarlig for at syntetisere antibiotikumet gennem en delvis hydroxyleringsproces.

Handlingsmekanisme

Macrolider virker på ribosomalt niveau, specifikt på 50S-underenheden og blokerer dens virkning. Ved at gøre dette hæmmer de proteinsyntesen af ​​følsomme mikroorganismer uden at påvirke pattedyrs ribosomer. Denne effekt formår at forhindre vækst af bakterier.

På grund af deres virkningsmekanisme betragtes makrolider bakteriostatiske antibiotika. Afhængig af dosis og følsomhed af bakterierne kan de imidlertid blive bakteriedræbende. Det er vigtigt at bemærke, at makrolider kun har en effekt på celler, der replikerer eller i vækstfasen.

Et vigtigt kendetegn ved makrolider er deres evne til at koncentrere sig inden for makrofager og polymorfonukleære celler. Det er af denne grund, at de er de valgte antibiotika til intracellulære bakterier eller atypiske bakterier. Derudover har de en langvarig postantibiotisk effekt og kan bruges sammen med behagelige doser.

Immunmodulerende virkning

Mange biologiske aktiviteter er beskrevet for makrolider, herunder evnen til at modulere inflammatoriske processer.

Denne kendsgerning har ført til, at de også er blevet indikeret til at behandle neutrofil-medierede betændelser i mange sygdomme i luftvejene med diffus bronchiolitis eller cystisk fibrose.

Disse immunmodulerende handlinger ser ud til at fungere på forskellige måder. En af disse er relateret til inhibering af ekstracellulær phosphorylering og aktivering af den nukleare faktor Kapa-B, begge handlinger med antiinflammatoriske resultater.

Desuden er dens intracellulære tilstedeværelse knyttet til reguleringen af ​​selve cellens immunaktivitet.

Den største bekymring genereret ved brug af makrolider som immunmodulatorer er bakterieresistens. Forskere arbejder i øjeblikket på at skabe et ikke-antibiotisk makrolid, der kun skal bruges som en immunmodulator uden risiko for antimikrobiel resistens.

Klassifikation

I henhold til dets kemiske struktur

På grund af dens kemiske struktur, hvor der er en fælles makrocyklisk lactonring for alle makrolider, er der en klassificering, der tager hensyn til antallet af carbonatomer, der er til stede i ringen.

14 carbonatomer

- Erythromycin.

- Clarithromycin.

- Telithromycin.

- Dirithromycin.

15 carbonatomer

- Azithromycin.

16 carbonatomer

- Spiramycin.

- Midecamycin.

I henhold til dens oprindelse

Visse publikationer tilbyder en anden klassificering af makrolider baseret på deres oprindelse. Selvom de ikke er universelt accepterede, er nedenstående oplysninger værdifulde:

Naturlig oprindelse

- Erythromycin.

- Myocamycin.

- Spiramycin.

- Midecamycin.

Syntetisk oprindelse

- Clarithromycin.

- Azithromycin.

- Roxithromycin.

Ifølge generationer

En tredje klassificering organiserer makroliderne efter generationer. Det er baseret på den kemiske struktur og de farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber.

Første generation

- Erythromycin.

Anden generation

- Josamycin.

- Spiramycin.

- Myocamycin.

Tredje generation

- Azithromycin.

- Roxithromycin.

- Clarithromycin.

Fjerde generation (ketolider)

- Telithromycin.

- Cethromycin.

Nogle forfattere betragter ketolider som en gruppe bortset fra antibiotika, selvom de strengeste hævder, at det er en vigtig ændring af makrolider, da det bevarer den samme originale ring og virkningsmekanisme.

Den vigtigste forskel mellem forældremakrolider og ketolider er handlingsspektret. Macrolider op til tredje generation har større aktivitet mod Gram-positive; i stedet er ketolider effektive mod Gram-negative, især Haemophilus influenzae og Moraxella catarrhalis.

Bivirkninger

De fleste makrolider har de samme bivirkninger, som, selv om de er sjældne, kan være ubehagelige. De vigtigste er beskrevet nedenfor:

Gastrointestinale lidelser

De kan optræde som kvalme, opkast eller mavesmerter. Det er hyppigere ved administration af erythromycin og tilskrives dets prokinetiske virkninger.

Nogle tilfælde af pancreatitis er beskrevet efter indgivelse af erythromycin og roxithromycin, relateret til spastiske effekter på sfhincteren af ​​Oddi.

En sjælden, men alvorlig komplikation er hepatotoksicitet, især når ketolider er involveret. Mekanismen for leverskade forstås ikke godt, men den falder, når lægemidlet trækkes tilbage.

Det er beskrevet hos gravide kvinder eller unge mennesker og ledsages af mavesmerter, kvalme, opkast, feber og gulsotfarvning i hud og slimhinder.

Overfølsomhed

Det kan manifestere sig i forskellige systemer, såsom hud og blod, i form af udslæt eller feber og eosinofili. Disse virkninger aftager, når behandlingen er stoppet.

Det vides ikke nøjagtigt, hvorfor de forekommer, men de immunologiske virkninger af makrolider kan være involverede.

Kardiovaskulære effekter

Forlængelse af QT er den mest rapporterede hjertekomplikation efter administration af makrolid. Tilfælde af polymorf ventrikulær takykardi er også beskrevet, men de er meget sjældne.

I 2017 forbeholdt FDA (lægemiddelregulerende organ i USA) kun ketolider til tilfælde af samfund erhvervet lungebetændelse på grund af hjertekomplikationer og andre bivirkninger, som det forårsagede, ophører med at blive indikeret i tilfælde af sinusopati, faryngotonsillitis eller kompliceret bronkitis.

Selvom de fleste makrolider er ordineret oralt, kan eksisterende intravenøse former forårsage flebitis. Langsom indgivelse anbefales gennem en stor perifer linie eller en central linje og stærkt fortyndet i saltopløsning.

ototoksicitet

Selvom det ikke forekommer rutinemæssigt, er der beskrevet tilfælde af ototoksicitet med tinnitus og endda døvhed hos patienter, der bruger høje doser erythromycin, clarithromycin eller azithromycin. Denne bivirkning er hyppigere hos ældre og patienter med kronisk lever- eller nyresvigt.

Andre uønskede effekter

Indgivelse af disse medikamenter ad enhver vej, især oral, kan forårsage en dårlig smag i munden.

Ketolider er blevet forbundet med kortvarige synsforstyrrelser. Dets brug bør undgås hos gravide kvinder - da dets virkning på fosteret ikke er kendt med sikkerhed - og hos patienter med myasthenia gravis.

Forsigtighed er nødvendig, når det administreres sammen med ethvert andet lægemiddel, der metaboliseres gennem cytochrome P450, isoenzyme 3A4-systemet.

Det kan hæve serumniveauet af digoxin og have en antagonistisk virkning, når det administreres sammen med chloramphenicol eller lincosamines.

Referencer

1. Encyclopaedia Britannica (2017). Makrolid. Gendannes fra: britannica.com
2. Kanoh, Soichiro og Rubin, Bruce (2010). Handlingsmekanismer og klinisk anvendelse af makrolider som immunmodulerende medicin. Clinical Microbiology Reviews, 23 (3), 590-615.
3. Mazzei, T; Mini, E; Novelli, A og Periti, P (1993). Kemi og virkningsmåde for makrolider. Tidsskrift for antimikrobiel kemoterapi, bind 31, 1-9.
4. Zhanel, GG et al. (2002). Ketoliderne: en kritisk gennemgang. Drugs, 62 (12), 1771-1804.
5. Wikipedia (sidste udgave 2018). Makrolider. Gendannet fra: es.wikipedia.org
6. Cosme, Veronica (nd). Makrolider. Gendannes fra: infecto.edu.uy
7. Cobos-Trigueros, Nazaret; Ateka, Oier; Pitart, Cristina og Vila, Jordi (2009). Macrolider og ketolider. Infektionssygdomme og klinisk mikrobiologi, 27, 412-418.