QUINOLONES: VIRKNINGSMEKANISME OG KLASSIFICERING - MEDICIN - 2025

De quinoloner er en gruppe af syntetiske farmaceutiske midler med bakteriostatisk og baktericid almindeligt anvendt i behandlingen af infektioner i både human og veterinær medicin. Det er et stof, der er syntetiseret fuldstændigt i laboratoriet.

Dette adskiller det fra klassiske antibiotika såsom penicillin, hvor hele molekylet (penicillin) eller en god del af det (semisyntetiske penicilliner) produceres af et levende væsen (i tilfælde af penicillin, en svamp). Quinolones har været i brug siden 1960'erne og har udviklet sig gennem årtier.

Inden for rammerne af denne udvikling er der indført ændringer i dens molekylstruktur, hvilket øger dens effektivitet, øger dens styrke og udvider sit spektrum af handling.

Quinoloner er blevet opdelt i flere "generationer", der hver især er differentieret fra den foregående ved subtile ændringer i dens struktur, men med stor indflydelse på dens kliniske anvendelser.

Handlingsmekanisme

Quinoloner udøver deres bakteriedræbende virkning ved at forstyrre DNA-duplikation i bakterieceller.

For at bakterier skal være levedygtige, er konstant DNA-duplikering nødvendigt for at tillade bakterie replikation. Ligeledes er det vigtigt, at DNA-strengene adskilles næsten konstant for at tillade transkription af RNA og derfor syntese af forskellige forbindelser, der er essentielle for bakteriens levetid.

I modsætning til de højere organismeres eukaryotiske celler, hvor DNA udvikler sig mindre hyppigt, er det i bakterieceller en proces, der konstant forekommer; derfor ved at blande sig i mekanismerne, der regulerer processen, er det muligt at afslutte cellens levedygtighed.

For at opnå dette interagerer quinoloner med to grundlæggende enzymer i DNA-replikation: topoisomerase II og topoisomerase IV.

Inhibering af topoisomerase II

Under DNA-replikationsprocessen slap det af med sin dobbelte helixstruktur i segmenter. Dette får "supercoils" til at dannes ud over det område, hvor molekylet er adskilt.

Den normale virkning af topoisomerase II er at "skære" begge DNA-strenge på det punkt, hvor den positive supercoil dannes, hvilket igen introducerer segmenter af DNA med negativ supercoil for at lindre stress på molekylkæden og hjælpe den med at opretholde dens topologi. normal.

På det punkt, hvor strengene med negative vendinger indføres, virker ligase, som er i stand til at sammenføje begge ender af den skårne kæde gennem en ATP-afhængig mekanisme.

Det er netop i denne del af processen, at quinoloner udøver deres virkningsmekanisme. Quinolon interponerer mellem DNA og topoisomerase II-ligasedomænet og etablerer molekylære bindinger med begge strukturer, der bogstaveligt talt "låser" enzymet og forhindrer, at DNA'et genindtræder.

DNA-streng fragmentering

Ved at gøre dette begynder DNA-strengen - som skal være kontinuerlig for at cellen skal være levedygtig - fragmentering, hvilket gør cellereplikation, DNA-transkription og syntese af forbindelser med cellen umulig, hvilket i sidste ende fører til deres lysering (ødelæggelse).

Binding til topoisomerase II er den vigtigste virkningsmekanisme af quinoloner mod gramnegative bakterier.

Imidlertid har introduktionen af ​​kemiske modifikationer i de seneste generationer af dette lægemiddel muliggjort udvikling af molekyler med aktivitet mod grampositive bakterier, selvom virkningsmekanismen i disse tilfælde er baseret på inhiberingen af ​​topoisomerase IV.

Inhibering af topoisomerase IV

Ligesom topoisomerase II er topoisomerase IV i stand til at adskille og skære DNA-dobbelt helix, men i dette tilfælde introduceres ingen negativt viklede segmenter.

Topoisomerase IV er afgørende for bakterier, der er negative til celleduplikation, da DNA'et fra "datterbakterien" forbliver knyttet til den for "moderbakterien", idet den er topoisomerase IV's funktion til at adskille de to strenge på det nøjagtige punkt for at tillade at begge celler (forælder og datter) har to nøjagtigt samme kopier af DNA.

På den anden side hjælper topoisomerase IV også med at eliminere supercoils forårsaget af adskillelse af DNA-strenge, skønt uden at indføre strenge med negative vendinger.

Ved at forstyrre virkningen af ​​dette enzym inhiberer quinoloner ikke kun bakterieduplicering, men fører også til døden af ​​bakterierne, hvori en lang streng ikke-funktionelt DNA ophobes, hvilket gør det umuligt for det at udføre sine vitale processer.

Dette er især nyttigt mod gram-positive bakterier; Derfor er der arbejdet intensivt med at udvikle et molekyle, der er i stand til at forstyrre virkningen af ​​dette enzym, noget, der blev opnået i tredje og fjerde generation af quinoloner.

Klassificering af quinoloner

Quinoloner er opdelt i to store grupper: ikke-fluorerede quinoloner og fluroquinoloner.

Den første gruppe er også kendt som første generation af quinoloner og har en kemisk struktur relateret til nalidixinsyre, dette er klassens type molekyle. Af alle quinoloner er det dem med det mest begrænsede spektrum af handling. I dag ordineres de sjældent.

I den anden gruppe er alle quinoloner, der har et fluoratom i position 6 eller 7 i quinolinringen. I henhold til deres udvikling er de klassificeret i anden, tredje og fjerde generation af quinoloner.

Anden generation af quinoloner har et bredere spektrum end første generation af quinoloner, men er stadig begrænset til gramnegative bakterier.

For deres del blev tredje og fjerde generation af quinoloner designet til også at have en effekt på grampositive bakterier, hvorfor de har et bredere spektrum end deres forgængere.

Her er en liste over de quinoloner, der hører til hver af grupperne. Øverst på listen er det typiske antibiotikum i hver klasse, det vil sige det bedst kendte, anvendte og ordinerede. I de øvrige positioner navngives de mindre kendte molekyler i gruppen.

Første generation af quinoloner

- Nalidixinsyre.

- Oxolinsyre.

- Pipemidsyre.

- Cinoxacin.

Den første generation af quinoloner bruges i øjeblikket kun som antiseptiske midler i urinen, da deres serumkoncentration ikke når bakteriedræbende niveauer; derfor spiller de en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​urininfektioner, især når instrumenteringsprocedurer skal udføres på det.

Anden generation af quinoloner

- Ciprofloxacin (måske den mest anvendte quinolon, især til behandling af urininfektioner).

- Ofloxacin.

Ciprofloxacin og oflaxin er de to hovedrepræsentanter for anden generation af quinoloner med bakteriedræbende virkning, både i urinvejene og i det systemiske felt.

Lomefloxacin, norfloxacin, pefloxacin og rufloxacin er også en del af denne gruppe, skønt de bruges mindre ofte, da deres virkning hovedsageligt er begrænset til urinvejene.

Foruden aktivitet mod gramnegative bakterier har anden generation af quinoloner også en virkning mod nogle Enterobacteriaceae, Staphylococci og til en vis grad Pseudomonas aeruginosa.

Tredje generation af quinoloner

- Levofloxacin (kendt for at være blandt de første quinoloner med virkning mod streptokokker og formelt indikeret ved luftvejsinfektioner).

- Balofloxacin.

- Temafloxacin.

- Paxufloxacin.

I denne gruppe antibiotika blev aktivitet fortrinsvis mod gram-positive, hvilket ofrede aktivitet mod gram-negativer noget.

Fjerde generation af quinoloner

Det typiske antibiotikum fra denne gruppe er moxifloxacin, som blev designet med det formål at i et enkelt lægemiddel kombinere den klassiske anti-gram-negative aktivitet af den første og anden generation af fluorquinoloner med den anti-gram positive aktivitet fra den tredje generation.

Sammen med moxifloxacin blev gatifloxacin, clinafloxacin og prulifloxacin udviklet som en del af denne gruppe; Disse er alle bredspektrede antibiotika med systemisk aktivitet mod gramnegativer, grampositive (streptokokker, stafylokokker), atypiske bakterier (klamydia, mycoplasma) og endda P. aeruginosa.

Referencer

1. Hooper, DC (1995). Quinolone-tilstand. Narkotika, 49 (2), 10-15.
2. Gootz, TD, & Brighty, KE (1996). Fluoroquinolon antibakterielle stoffer: SAR, virkningsmekanisme, resistens og kliniske aspekter. Medicinske forskningsanmeldelser, 16 (5), 433-486.
3. Yoshida, H., Nakamura, M., Bogaki, M., Ito, H., Kojima, T., Hattori, H., & Nakamura, S. (1993). Mekanisme af virkning af quinoloner mod Escherichia coli DNA-gyrase. Antimikrobielle stoffer og kemoterapi, 37 (4), 839-845.
4. King, DE, Malone, R., & Lilley, SH (2000). Ny klassificering og opdatering af quinolon-antibiotika. Amerikansk familielæge, 61 (9), 2741-2748.
5. Bryskier, A., & Chantot, JF (1995). Klassificering og struktur-aktivitetsforhold mellem fluorokinoloner. Narkotika, 49 (2), 16-28.
6. Andriole, VT (2005). Quinolonerne: fortid, nutid og fremtid. Kliniske infektionssygdomme, 41 (supplement_2), S113-S119.
7. Fung-Tomc, JC, Minassian, B., Kolek, B., Huczko, E., Aleksunes, L., Stickle, T.,… & Bonner, DP (2000). Antibakterielt spektrum af en ny de-fluoro (6) quinolon, BMS-284756. Antimikrobielle midler og kemoterapi, 44 (12), 3351-3356.