Den syntese af fedtsyrer er den proces, hvorved de grundlæggende elementer i de mest vigtige lipider i celler (fedtsyrer) fremstilles, som deltager i mange meget vigtige cellulære funktioner.
Fedtsyrer er alifatiske molekyler, det vil sige, de er i det væsentlige sammensat af carbon- og hydrogenatomer bundet til hinanden på en mere eller mindre lineær måde. De har en methylgruppe i den ene ende og en sur carboxylgruppe i den anden, for hvilke de kaldes "fedtsyrer."
Resume af fedtsyresyntese (Kilde: Mephisto spa / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Lipider er molekyler, der bruges af forskellige cellulære biosyntetiske systemer til dannelse af andre mere komplekse molekyler, såsom:
- membranphospholipider
- triglycerider til energilagring og
- forankringerne af nogle specielle molekyler, der findes på overfladen af mange typer celler (eukaryotisk og prokaryotisk)
Disse forbindelser kan eksistere som lineære molekyler (med alle carbonatomer mættet med brintmolekyler), men de med en ligekæde og nogle mætninger kan også observeres, det vil sige med dobbeltbindinger mellem deres carbonatomer.
Mættede fedtsyrer kan også findes med forgrenede kæder, hvis struktur er lidt mere kompleks.
Fedtsyrernes molekylære egenskaber er afgørende for deres funktion, da mange af de fysisk-kemiske egenskaber af molekylerne, der dannes af dem, afhænger af dem, især deres smeltepunkt, deres emballagegrad og deres evne til at danne dobbeltlag.
Syntesen af fedtsyrer er således et meget reguleret stof, da det er en række sekventielle begivenheder, der er kritiske for cellen fra mange synsvinkler.
Hvor forekommer fedtsyresyntese?
I de fleste levende organismer forekommer syntesen af fedtsyrer i det cytosoliske rum, mens deres nedbrydning hovedsageligt finder sted mellem cytosol og mitokondrier.
Processen afhænger af den energi, der er indeholdt i ATP-bindingerne, den reducerende effekt af NADPH (normalt afledt af pentosefosfatvejen), biotin-kofaktoren, bicarbonationer (HCO3-) og manganioner.
Hos pattedyr er de vigtigste organer til syntese af fedtsyrer lever, nyrer, hjerne, lunger, brystkirtler og fedtvæv.
Det umiddelbare underlag til de novo-syntese af fedtsyrer er acetyl-CoA, og slutproduktet er et molekyle af palmitat.
Acetyl-CoA stammer direkte fra behandlingen af glykolytiske mellemprodukter, hvorfor en diæt med højt kulhydratfremme fremmer syntesen af lipider (lipogenese) ergo, også af fedtsyrer.
Involverede enzymer
Acetyl-CoA er den to-carbon-syntese-blok, der bruges til dannelse af fedtsyrer, da flere af disse molekyler kobles fortløbende til et malonyl-CoA-molekyle, dannet ved carboxylering af en acetyl-CoA.
Det første enzym i ruten, og et af de vigtigste set fra dens regulering, er det, der er ansvarlig for carboxyleringen af acetyl-CoA, kendt som acetyl-CoA-carboxylase (ACC), som er et kompleks En enzymatisk forbindelse, der består af 4 proteiner og bruger biotin som cofaktor.
På trods af de strukturelle forskelle mellem de forskellige arter er fedtsyresyntaseenzymet imidlertid ansvarlig for de vigtigste biosyntetiske reaktioner.
Dette enzym er i virkeligheden et enzymkompleks sammensat af monomerer, der har de 7 forskellige enzymatiske aktiviteter, som er nødvendige for forlængelsen af fedtsyren ved "fødsel".
De 7 aktiviteter af dette enzym kan anføres som følger:
- ACP: bærerprotein af acylgruppe
- Acetyl-CoA-ACP transacetylase (AT)
- ß-ketoacyl-ACP-syntase (KS)
- Malonyl-CoA-ACP transferase (MT)
- ß-ketoacyl-ACP-reduktase (KR)
- ß-hydroxyacyl-ACP dehydratase (HD)
- Enoyl-ACP-reduktase (ER)
I nogle organismer som bakterier, for eksempel, består fedtsyresyntasekomplekset af uafhængige proteiner, der er forbundet med hinanden, men kodes af forskellige gener (type II-fedtsyresyntasesystem).
Gærfedtsyresyntaseenzym (Kilde: Xiong, Y., Lomakin, IB, Steitz, TA / Public domain, via Wikimedia Commons)
I mange eukaryoter og nogle bakterier indeholder multienzymet imidlertid adskillige katalytiske aktiviteter, der er adskilt i forskellige funktionelle domæner i et eller flere polypeptider, men som kan kodes af det samme gen (type I-fedtsyresyntasesystem).
Stadier og reaktioner
De fleste af de undersøgelser, der er udført med hensyn til syntese af fedtsyrer, involverer de fundne resultater i bakteriemodellen, men syntesemekanismerne for eukaryote organismer er imidlertid også blevet undersøgt i nogen dybde.
Det er vigtigt at nævne, at type II-fedtsyresyntasesystem er kendetegnet ved, at alle fedtholdige acyl-mellemprodukter er kovalent bundet til et lille surt protein kendt som acyl-transporterproteinet (ACP), som transporterer dem fra det ene enzym til det næste.
I eukaryoter er tværtimod ACP-aktivitet en del af det samme molekyle, idet det forstås, at det samme enzym har et specielt sted til binding af mellemprodukter og deres transport gennem de forskellige katalytiske domæner.
Forbindelsen mellem proteinet eller ACP-delen og de fedtede acylgrupper forekommer gennem thioesterbindinger mellem disse molekyler og den protetiske gruppe 4'-phosphopantetheine (pantothensyre) i ACP, som er smeltet sammen med carboxylgruppen i fedt acyl.
- Oprindeligt er enzymet acetyl-CoA-carboxylase (ACC) ansvarlig for at katalysere det første trin med "engagement" i syntesen af fedtsyrer, der som nævnt involverer carboxylering af et acetyl-CoA-molekyle til dannelse af mellemproduktet af 3 carbonatomer kendt som malonyl-CoA.
Fedtsyresyntasekomplekset modtager acetyl- og malonylgrupperne, som korrekt "skal udfylde" de "thiol" -steder deri.
Dette sker indledningsvis ved overførsel af acetyl-CoA til SH-gruppen af cystein i enzymet ß-ketoacyl-ACP-syntase, en reaktion katalyseret med acetyl-CoA-ACP-transacetylase.
Malonylgruppen overføres fra malonyl-CoA til SH-gruppen af ACP-proteinet, en hændelse medieret af malonyl-CoA-ACP-transferaseenzym, der danner malonyl-ACP.
- Trin til initiering af forlængelsen af fedtsyren ved fødslen består af kondensation af malonyl-ACP med et acetyl-CoA-molekyle, en reaktion rettet af et enzym med ß-ketoacyl-ACP-syntaseaktivitet. I denne reaktion dannes derefter acetoacetyl-ACP, og der frigives et CO2-molekyle.
- Forlængelsesreaktioner forekommer i cyklusser, hvor 2 carbonatomer tilsættes ad gangen, hvor hver cyklus består af en kondensation, en reduktion, en dehydrering og en anden reduktionshændelse:
- Kondensation: acetyl- og malonylgrupper kondenseres til dannelse af acetoacetyl-ACP
- Reduktion af carbonylgruppen: carbonylgruppen i carbon 3 af acetoacetyl-ACP reduceres og danner D-β-hydroxybutyryl-ACP, en reaktion katalyseret af β-ketoacyl-ACP-reduktase, der bruger NADPH som en elektrondonor.
- Dehydrering: hydrogenerne mellem kulstof 2 og 3 i det foregående molekyle fjernes, hvilket danner en dobbeltbinding, der ender med produktionen af trans-2-butenoyl-ACP. Reaktionen katalyseres af ß-hydroxyacyl-ACP dehydratase.
- Dobbeltbinding reduktion: trans-del2-butenoyl-ACP dobbeltbinding reduceres til dannelse af butyryl-ACP ved hjælp af enoyl-ACP reduktase, der også bruger NADPH som et reduktionsmiddel.
For at fortsætte forlængelsen skal et nyt malonylmolekyle igen binde til ACP-delen af fedtsyresyntasekomplekset og begynder med kondensationen af dette med butyrylgruppen dannet i den første syntesecyklus.
Struktur af palmitate (Kilde: Edgar181 / Public domain, via Wikimedia Commons)
Ved hvert forlængelsestrin bruges et nyt malonyl-CoA-molekyle til at vokse kæden på 2 carbonatomer, og disse reaktioner gentages, indtil den rette længde (16 carbonatomer) er nået, hvorefter et thioesteraseenzym frigiver den komplette fedtsyre ved hydratisering.
Palmitat kan viderebehandles af forskellige typer enzymer, der ændrer dets kemiske egenskaber, det vil sige at de kan indføre umættelser, forlænge dets længde osv.
Regulering
Som mange biosyntetiske eller nedbrydningsveje reguleres fedtsyresyntese af forskellige faktorer:
- Det afhænger af tilstedeværelsen af bicarbonationer (HCO3-), vitamin B (biotin) og acetyl-CoA (under det indledende trin i stien, der involverer carboxylering af et acetyl-CoA-molekyle ved hjælp af et carboxyleret mellemprodukt af biotin til dannelse af malonyl-CoA).
- Det er en sti, der opstår som reaktion på cellulære energikarakteristika, fordi når der er en tilstrækkelig mængde "metabolisk brændstof", omdannes overskuddet til fedtsyrer, der opbevares til efterfølgende oxidation i tider med energimangel.
Med hensyn til reguleringen af enzymet acetyl-CoA-carboxylase, der repræsenterer det begrænsende trin i hele vejen, inhiberes det af palmitoyl-CoA, det vigtigste produkt af syntesen.
Dens allosteriske aktivator er på den anden side citrat, der leder metabolismen fra oxidation til syntese til opbevaring.
Når mitokondrisk acetyl-CoA- og ATP-koncentration øges, transporteres citrat ind i cytosol, hvor det både er en forløber for cytosolisk acetyl-CoA-syntese og et allosterisk aktiveringssignal for acetyl-CoA-carboxylase.
Dette enzym kan også reguleres ved fosforylering, en hændelse, der udløses af den hormonelle virkning af glukagon og epinefrin.
Referencer
- McGenity, T., Van Der Meer, JR, & de Lorenzo, V. (2010). Håndbog om carbonhydrid- og lipidmikrobiologi (s. 4716). KN Timmis (red.). Berlin: Springer.
- Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harpers illustrerede biokemi. McGraw-Hill.
- Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger-principper for biokemi (s. 71-85). New York: WH Freeman.
- Numa, S. (1984). Fedtsyremetabolisme og dens regulering. Elsevier.
- Rawn, JD (1989). Biokemi-International udgave. North Carolina: Neil Patterson forlag, 5.