SYNTESE AF LIPIDER: TYPER OG DERES VIGTIGSTE MEKANISMER - BIOLOGI

Den syntese af lipider består af en række enzymatiske reaktioner ved hjælp af hvilke kortkædede carbonhydrider kondenserer til dannelse af længere molekyler, der efterfølgende kan undergå forskellige kemiske modifikationer.

Lipider er en klasse af meget varierede biomolekyler, der er syntetiseret af alle levende celler, og som er specialiserede i flere funktioner, der er essentielle for at opretholde cellelivet.

Nogle eksempler på almindelige lipider: glycerophospholipider, steroler, glycerolipider, fedtsyrer, sphingolipider og prenoler (kilde: Den originale uploader var Lmaps på engelsk Wikipedia. / GFDL 1.2 (http://www.gnu.org/licenses/old-licenses/ fdl-1.2.html) via Commons, tilpasset af Raquel Parada)

Lipider er de vigtigste bestanddele i biologiske membraner, et faktum, der gør dem til grundlæggende molekyler for eksistensen af celler som enheder isoleret fra deres miljø.

Nogle lipider har også specialiserede funktioner såsom pigmenter, cofaktorer, transportører, detergenter, hormoner, intra- og ekstracellulære messenger, kovalente ankere til membranproteiner osv. Derfor er evnen til at syntetisere forskellige typer lipider afgørende for overlevelsen af alle levende organismer.

Denne store gruppe af forbindelser klassificeres traditionelt i flere kategorier eller undergrupper: fedtsyrer (mættede og umættede), glycerider (phosphoglycerider og neutrale glycerider), ikke-glyceridlipider (sfingolipider (sfingomyeliner og glycolipider), steroider og voksarter) og komplekse lipider (lipoproteiner).

Typer af lipider og deres vigtigste syntesemekanismer

Alle reaktionssekvenser af lipidbiosyntesestierne er endergoniske og reduktive. Med andre ord bruger de alle ATP som en energikilde og en reduceret elektronbærer, såsom NADPH, som en reducerende effekt.

Dernæst beskrives de vigtigste reaktioner på de biosyntetiske veje for hovedtyperne lipider, dvs. fedtsyrer og eicosanoider, af triacylglyceroler og phospholipider og af steroler (kolesterol).

- Syntese af fedtsyrer

Fedtsyrer er ekstremt vigtige molekyler fra et lipidsynspunkt, da de er en del af de mest relevante lipider i celler. Dets syntese, i modsætning til hvad mange forskere troede under de første undersøgelser i denne henseende, består ikke af den omvendte rute for dens β-oxidation.

Faktisk forekommer denne metabolske vej i forskellige cellerum og kræver deltagelse af et tre-carbon-mellemprodukt kendt som malonyl-CoA, hvilket ikke er nødvendigt for oxidation.

Malonyl-CoA. NEUROtiker / Public domain

Derudover er det tæt beslægtet med sulfhydrylgrupper af proteiner kendt som acylbærerproteiner (ACP, fra engelske Acyl Carrier Proteins).

Generelt er syntesen af fedtsyrer, især langkædede, en sekventiel proces, hvor fire trin gentages i hver "drejning", og under hver omdrejning produceres en mættet acylgruppe, der er substratet for det næste, som involverer en anden kondensation med et nyt malonyl-CoA-molekyle.

I hver reaktion eller reaktionscyklus strækker fedtsyrekæden sig om to carbonatomer, indtil den når en længde på 16 atomer (palmitat), hvorefter den forlader cyklussen.

Malonyl-CoA-dannelse

Dette mellemprodukt af tre carbonatomer dannes irreversibelt af acetyl-CoA takket være virkningen af et enzymacetyl-CoA-carboxylase, der har en protetisk gruppe af biotin, der er kovalent bundet til enzymet, og som deltager i denne katalyse i To trin.

I denne reaktion overføres en carboxylgruppe afledt af et bicarbonatmolekyle (HCO3-) til biotin på en ATP-afhængig måde, hvor biotinylgruppen fungerer som en "midlertidig transporter" af molekylet, mens den overføres til acetyl-Coa., der producerer malonyl-CoA.

I fedtsyresyntesesekvensen er det anvendte reduktionsmiddel NADPH, og de aktiverende grupper er to thiolgrupper (-SH), der er en del af et multi-enzymkompleks kaldet fedtsyresyntase, som er den vigtigste i katalyse syntetisk.

I hvirveldyr er fedtsyresyntasekomplekset en del af en enkelt, stor polypeptidkæde, hvori de 7 karakteristiske enzymatiske aktiviteter på synteseruten er repræsenteret, såvel som den hydrolytiske aktivitet, der er nødvendig for at frigive mellemprodukterne ved afslutningen af syntese.

Struktur af fedtsyresyntaseenzym (Kilde: Boehringer Ingelheim / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0) via Wikimedia Commons)

De 7 enzymatiske aktiviteter i dette kompleks er: acylgruppe-transporterprotein (ACP), acetyl-CoA-ACP-transacetylase (AT), ß-ketoacyl-ACP-syntase (KS), malonyl-CoA-ACP-transferase (MT), ß- ketoacyl-ACP-reduktase (KR), ß-hydroxyacyl-ACP-dehydratase (HD) og enoyl-ACP-reduktase (ER).

Inden kondensationsreaktionerne kan forekomme for at samle fedtsyrekæden, bliver de to thiolgrupper i enzymkomplekset "fyldt" med acylgrupperne: først overføres en acetyl-CoA til -SH-gruppen i en cystein i p-ketoacyl-ACP-syntasedelen af komplekset, en reaktion katalyseret af enzymet acetyl-CoA-ACP-transacetylase (AT).

Efterfølgende overføres en malonylgruppe fra et malonyl-CoA-molekyle til -SH-gruppen af acylgruppetransportørdelen (ACP) i enzymkomplekset, en reaktion katalyseret af et malonyl-CoA-ACP-transferase (MT) enzym, som også Det er en del af fedtsyresyntasekomplekset.

Sekvensen af fire reaktioner for hver "tur" i reaktionscyklussen er som følger:

Kondensation: De "ladede" acetyl- og malonylgrupper på enzymet kondenseres til dannelse af et acetoacetyl-ACP-molekyle, som er bundet til ACP-gruppen gennem en -SH-gruppe. I dette trin produceres og katalyseres et CO2-molekyle ved β-ketoacyl-ACP-syntase (acetylgruppen indtager den "terminale methyl" -position i acetoacetyl-ACP-komplekset).
Reduktion af carbonylgruppen: carbonylgruppen i C3-positionen af acetoacetyl-ACP reduceres til dannelse af D-ß-hydroxybutyryl-ACP, en reaktion katalyseret af β-ketoacyl-ACP-reduktase, der bruger NADPH som en elektrondonor.
Dehydrering: C2 og C3 carbonatomer i D-ß-hydroxybutyryl-ACP er blottet for vandmolekyler og danner en dobbeltbinding, der slutter med produktionen af den nye forbindelse trans-2-butenoyl-ACP. Denne proces er medieret af et ß-hydroxyacyl-ACP dehydratase (HD) enzym.
Dobbeltbindingsreduktion: dobbeltbindingen af forbindelsen dannet i dehydreringstrinnet er mættet (reduceret) for at give butyryl-ACP gennem reaktionen katalyseret af enzymet enoyl-ACP reduktase (ER), som også bruger NADPH som et reduktionsmiddel.

Syntese-reaktioner forekommer, indtil der dannes et molekyle af palmitat (16 carbonatomer), der hydrolyseres fra enzymkomplekset og frigøres som en mulig forløber for fedtsyrer med længere kæder, der produceres ved forlængelsessystemer. af fedtsyrer placeret i den glatte del af det endoplasmatiske retikulum og i mitokondrierne.

De andre modifikationer, som disse molekyler kan gennemgå, såsom desatureringer, for eksempel, katalyseres af forskellige enzymer, der generelt forekommer i det glatte endoplasmatiske retikulum.

- Syntese af eikosanoider

Eikosanoider er cellulære lipider, der fungerer som "kort rækkevidde" messemolekyler, produceret af nogle væv for at kommunikere med celler i deres nabovæv. Disse molekyler syntetiseres fra flerumættede fedtsyrer med 20 carbonatomer.

prostaglandiner

Som svar på hormonstimulering angriber enzymet phospholipase A membranphospholipider og frigiver arachidonat fra 2-carbon glycerolen. Denne forbindelse omdannes til prostaglandiner takket være et enzym i den glatte endoplasmatiske retikulum med bifunktionel aktivitet: cyclooxygenase (COX) eller prostaglandin H2-syntase.

thromboxaner

Prostaglandiner kan omdannes til thromboxaner takket være thromboxansynthase, der er til stede i blodplader (thrombocytter). Disse molekyler deltager i de indledende trin i blodkoagulation.

- Syntese af triacylglyceroler

Fedtsyrer er essentielle molekyler til syntese af andre mere komplekse forbindelser i celler, såsom triacylglyceroler eller membranlipider, glycerophospholipider (processer, der afhænger af cellulære metaboliske behov).

Dyr producerer triacylglyceroler og glycerophospholipider fra to almindelige forstadier: fedt acyl-CoA og L-glycerol 3-phosphat. Fedt-acyl-CoA produceres af acyl-CoA-syntetaserne, der deltager i ß-oxidation, mens L-glycerol 3-phosphat opnås ved glycolyse og ved virkningen af to alternative enzymer: glycerol 3-phosphat dehydrogenase og glycerolkinase.

Triacylglyceroler dannes ved reaktionen mellem to molekyler af fedt acyl-CoA og et molekyle diacylglycerol 3-phosphat; Disse overførselsreaktioner katalyseres af specifikke acyltransferaser.

I denne reaktion produceres initialt phosphatidsyre, som dephosforyleres af en enzymphosphatidinsyrephosphatase til frembringelse af 1,2-diacylglycerol, der igen er i stand til at acceptere et tredje molekyle af fedt acyl-CoA, der producerer triacylglycerol.

- Fosfolipidsyntese

Phospholipider er meget varierende molekyler, da mange forskellige kan dannes ved kombinationen af fedtsyrer og forskellige "hoved" -grupper med glycerol (glycerophospholipider) eller sfingosin (sfingolipider) -skelettet, der karakteriserer dem.

Den generelle samling af disse molekyler kræver syntese af glycerol- eller sphingosin-rygraden, foreningen med de tilsvarende fedtsyrer, enten ved esterificering eller amidering, tilsætning af en hydrofil "hoved" -gruppe gennem en phosphodiesterbinding og, om nødvendigt ændring eller udveksling af sidstnævnte grupper.

I eukaryoter forekommer denne proces i den glatte endoplasmatiske retikulum og også i den indre mitokondrielle membran, hvor de kan forblive på ubestemt tid eller hvorfra de kan omplaceres til andre steder.

Reaktionstrin

De første trin i glycerophospholipidsyntesereaktionen er ækvivalente med dem til fremstilling af triacylglyceroler, da et molekyle af glycerol 3-phosphat er forestret til to fedtsyremolekyler ved kulstof 1 og 2 og danner phosphatidinsyre. Det er almindeligt at finde phospholipider, der har fedtsyrer mættet i C1 og umættet i C2 for glycerol.

Phosphatidinsyre kan også produceres ved phosphorylering af et allerede syntetiseret eller "recirkuleret" diacylglycerolmolekyle.

De polære "hoved" -grupper af disse molekyler dannes gennem phosphodiesterbindinger. Den første ting, der skal ske for at denne proces skal ske korrekt, er "aktivering" af en af hydroxylgrupperne, der deltager i processen ved at binde til et nukleotid, såsom cytidindiphosphat (CDP), som er forskudt nukleofil af den anden gruppe. hydroxyl, der deltager i reaktionen.

Hvis dette molekyle binder til diacylglycerol, dannes CDP-diacylglycerol (den "aktiverede" form af phosphatidinsyre), men dette kan også forekomme på hydroxylgruppen i "hoved" -gruppen.

I tilfælde af phosphatidylserin aktiveres for eksempel diacylglycerol ved kondensation af phosphatidinsyremolekylet med et cytidintriphosphat (CTP) molekyle, der danner CDP-diacylglycerol og eliminerer et pyrophosphat.

Hvis et molekyle af CMP (cytidinmonophosphat) fortrænges af et nukleofilt angreb af hydroxylen af serin eller af hydroxylet i 1-carbonet af glycerol 3-phosphat, kan phosphatidylserin eller phosphatidylglycerol 3-phosphat frigøres, hvorfra phosphatmonoesteren kan frigives og producerer phosphatidylglycerol.

Begge molekyler, der er produceret på denne måde, fungerer som forløbere for andre membranlipider, som ofte deler biosyntetiske veje med hinanden.

- Syntese af kolesterol

Kolesterol er et essentielt molekyle for dyr, der kan syntetiseres af deres celler, så det er ikke vigtigt i den daglige diæt. Dette molekyle med 27 carbonatomer er produceret fra en forløber: acetat.

Dette komplekse molekyle dannes fra acetyl-CoA i fire hovedstadier:

Kondensation af tre acetat-enheder til dannelse af mevalonat, et 6-carbon-mellemproduktmolekyle (først dannes et molekyle af acetoacetyl-CoA med to acetyl-CoA (thiolaseenzym) og derefter et andet af p-hydroxy-ß-methylglutaryl-CoA (HMG-CoA) (HMG-CoA-syntetaseenzym) Mevalonat dannes fra HMG-CoA og takket være enzymet HMG-CoA-reduktase.
Konvertering af mevalonat til isoprenenheder. De første 3 phosphatgrupper overføres fra 3 ATP-molekyler til mevalonatet. Ét af phosphaterne går tabt sammen med den tilstødende carbonylgruppe, og der dannes ∆3-isopentenylpyrophosphat, der er isomeriseret til fremstilling af dimethylallylpyrophosphat
Polymerisation eller kondensation af 6C5-isoprenenheder til dannelse af C30-squalen (et lineært molekyle).
Cyklisering af squalen til dannelse af de 4 ringe i steroidkernen af kolesterol og efterfølgende kemiske ændringer: oxidationer, migration og eliminering af methylgrupper osv., Hvilket giver kolesterol.

Referencer

Garrett, RH, & Grisham, CM (2001). Principper for biokemi: med et menneskeligt fokus. Brooks / Cole Publishing Company.
Murray, RK, Granner, DK, Mayes, PA, & Rodwell, VW (2014). Harpers illustrerede biokemi. McGraw-Hill.
Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehninger-principper for biokemi. Macmillan.
Jacquemyn, J., Cascalho, A., & Goodchild, RE (2017). Ind- og udgange af endoplasmatisk retikulumstyret lipidbiosyntese. EMBO rapporter, 18 (11), 1905-1921.
Ohlrogge, J., & Browse, J. (1995). Lipidbiosyntese. Plantecellen, 7 (7), 957.

SYNTESE AF LIPIDER: TYPER OG DERES VIGTIGSTE MEKANISMER - BIOLOGI - 2025