SUCCINAT DEHYDROGENASE: STRUKTUR, FUNKTION, REGULERING, SYGDOMME - BIOLOGI - 2025

S uccinato dehydrogenase (SDH), også kendt som kompleks II i elektrontransportkæden, er et mitokondrielt proteinkompleks med enzymatisk aktivitet, der fungerer både Krebs-cyklus og elektrontransportkæden (cellulær respiration).

Det er et enzym, der er til stede i alle aerobe celler. I eukaryoter er det et kompleks, der er tæt forbundet med den indre mitokondrielle membran, mens det i prokaryoter findes i plasmamembranen.

Generelt skema for mitokondrisk succinatdehydrogenase-kompleks (Kilde: Selv, baseret på Fvasconcellos-vektorisering. / Public domain, via Wikimedia Commons)

Succinatdehydrogenase-komplekset, opdaget omkring 1910 og først oprenset i 1954 af Singer og Kearney, er grundigt undersøgt af flere grunde:

- fungerer både i Krebs-cyklus (citronsyrecyklus eller tricarboxylsyrecyklus) og i elektrontransportkæden (katalyserer oxideringen af ​​succinat til fumarat)

- dens aktivitet reguleres af forskellige aktivatorer og hæmmere og

- er et kompleks, der er forbundet med: jern, der ikke er bundet til en hemmegruppe, labilt svovl og flavinadeninuinuototider (FAD)

Det er kodet af det nukleare genom, og det er blevet bevist, at mutationer i de fire gener, der koder for hver af dens underenheder (A, B, C og D), resulterer i forskellige kliniske billeder, det vil sige, de kan være ganske negative fra synspunktet af menneskers fysiske integritet.

Struktur

Succinatdehydrogenaseenzymkomplekset består af fire underenheder (heterotetramer) kodet af det nukleare genom, hvilket gør det til det eneste oxidative fosforyleringskompleks i elektrontransportkæden, som ikke har nogen underenheder, der kodes af mitokondrielt genom.

Desuden er dette kompleks det eneste, der ikke pumper protoner gennem den indre mitokondrielle membran under dens katalytiske virkning.

I henhold til undersøgelser udført på basis af det enzymatiske kompleks af porcine hjerteceller består succinatdehydrogenase-komplekset af:

- et hydrofilt " hoved ", der strækker sig fra den indre mitokondriske membran ind i mitokondrisk matrix og

- en hydrofob " hale ", der er indlejret i den indre mitokondrielle membran, og som har et lille segment, der rager ind i det opløselige intermembranrum i mitokondrierne

Struktur af succinatdehydrogenase-komplekset (Kilde: Zephyris på det engelske sprog Wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)

Struktur af den hydrofile del

Det hydrofile hoved er sammensat af SdhA (70 kDa) og SdhB (27 kDa) underenheder (Sdh1 og Sdh2 i gær), og dette omfatter det katalytiske centrum af komplekset.

SdhA- og SdhB-underenhederne indeholder redox-cofaktorer, der deltager i overførslen af ​​elektroner mod ubiquinon (coenzym Q10, et molekyle, der transporterer elektroner mellem åndedrætskomplekser I, II og III).

SdhA-underenheden har en kofaktor FAD (et coenzym, der deltager i oxidationsreduktionsreaktioner), der er kovalent bundet til dets struktur, lige på bindingsstedet for succinat (enzymets hovedsubstrat).

SdhB-underenheden har 3 jern-svovl-centre (Fe-S), som formidler overførsel af elektroner til ubiquinon. Et af centrene, 2Fe-2S, er tæt på FAD-stedet for SdhA-underenheden, og de andre (4Fe-4S og 3Fe-4S) støder op til den første.

Bemærkelsesværdigt indikerer strukturelle undersøgelser, at SdhB-underenheden danner grænsefladen mellem det hydrofile katalytiske domæne og membranens “anker” (hydrofobt) domæne i komplekset.

Struktur af den hydrofobe del

Som anført består kompleksets membrandomæne af SdhC (15 kDa) og SdhD (12-13 kDa) underenheder (Sdh3 og Sdh4 i gær), som er integrerede membranproteiner, der hver er dannet af 3 transmembrane helices..

Dette domæne indeholder en heme b-del knyttet til grænsefladen mellem SdhC- og SdhD-underenhederne, hvor hver tilvejebringer en af ​​de to histidinligander, der holder dem sammen.

To bindingssteder for ubiquinon er påvist i dette enzym: det ene med høj affinitet og det andet med lav affinitet.

Stedet med høj affinitet, kendt som Qp (p for proximal), vender mod mitochondrial matrix og består af specifikke aminosyrerester placeret i SdhB, SdhC og SdhD underenhederne.

Stedet med lav affinitet, også kaldet Qd (d for distal), er i den del af den indre mitokondriske membran, hvor komplekset indsættes, tættere på intermembranrummet, dvs. længere fra organellmatrixen.

Som helhed har det samlede kompleks en molekylvægt tæt på 200 kDa og det blev bestemt at have et forhold på 4,2-5,0 nanomol flavin for hvert milligram protein og 2-4 g jern for hver mol flavin.

Fungere

Enzymkomplekset succinatdehydrogenase udfylder en vigtig funktion i mitokondrierne, da det ikke kun deltager i Krebs-cyklussen (hvor det deltager i nedbrydningen af ​​acetyl-CoA), men er også en del af den respiratoriske kæde, der er essentiel for energiproduktion i form af ATP.

Med andre ord er det et nøgleenzym til mellemliggende metabolisme og aerob ATP-produktion.

- Det er ansvarlig for oxidation af succinat til fumarat i citronsyrecyklus

- Fødder kompleks III i elektrontransportkæden med elektroner, der stammer fra oxidationen af ​​succinat, hvilket hjælper med at reducere ilt og danne vand

- Elektrontransport genererer en elektrokemisk gradient over den indre mitokondrielle membran, hvilket favoriserer ATP-syntese

Alternativt kan elektroner bruges til at reducere molekyler fra en ubiquinonpulje, hvilket producerer de reducerende ækvivalenter, der er nødvendige for at reducere superoxidanioner, der stammer fra den samme åndedrætskæde, eller som kommer fra eksogene kilder.

Succinate Dehydrogenase Complex (Kilde: Johnhfst / Public domain, via Wikimedia Commons)

Hvordan virker det?

A-underenheden i komplekset (den, der er kovalent bundet til co-enzymet FAD), binder til underlagene, fumarat og succinat, såvel som til deres fysiologiske regulatorer, oxaloacetat (konkurrenceinhibitor) og ATP.

ATP fortrænger bindingen mellem oxaloacetat og SDH-komplekset, og derefter overføres elektronerne, der "føres" fra succinat til SdhA-underenheden til jern- og svovlatomgrupperne, der findes i SdhB-underenheden gennem coenzym FAD.

Fra B-underenheden når disse elektroner heme b-stederne i SdhC og SdhD-underenhederne, hvorfra de "leveres" til kinon-koenzymer gennem deres kinonbindende steder.

Elektronstrømmen fra succinat gennem disse transportører og til den endelige acceptor, der er ilt, er koblet til syntesen af ​​1,5 ATP-molekyler for hvert elektronpar gennem phosphorylering bundet til respiratorisk kæde.

Enzymfejl

Det er rapporteret, at mutationer i genet, der koder for A-underenheden i succinat-dehydrogenase-komplekset, forårsager encephalopatier under spædbarnet, mens mutationer i generne, der koder for B-, C- og D-underenhederne, er blevet forbundet med tumordannelse.

Regulering

Aktiviteten af ​​succinatdehydrogenase-komplekset kan reguleres ved post-translationelle modifikationer, såsom phosphorylering og acetylering, skønt inhibering af det aktive sted også kan forekomme.

Acetylering af nogle lysinrester kan reducere aktiviteten af ​​dette enzym, og denne proces udføres af et deacetylaseenzym kendt som SIRT3; fosforylering har den samme effekt på enzymet.

Foruden disse modifikationer reguleres SDH-komplekset også af mellemprodukterne i Krebs-cyklussen, specifikt oxaloacetat og succinat. Oxaloacetat er en kraftig hæmmer, mens succinat favoriserer dissociation af oxaloacetat, der fungerer som en aktivator.

Succinat dehydrogenase mangel

Succinat-dehydrogenase-mangel er en abnormalitet eller forstyrrelse i den mitokondriske luftvejskæde. Denne mangel er forårsaget af mutationer i SDHA (eller SDHAF1), SDHB, SDHC og SDHD gener.

Forskellige undersøgelser har vist homozygote og heterozygote mutationer i disse gener, især SDHA. Mutationer i disse gener forårsager aminosyresubstitutioner i proteinet (i en hvilken som helst af SDHA-, B-, C- eller D-underenhederne) eller koder på anden måde unormalt korte proteiner.

Følgelig fører aminosyresubstitutioner og unormalt korte proteinkodinger til forstyrrelser eller ændringer i SDH-enzymet, der forårsager en svigt i mitokondriens optimale kapacitet til at producere energi. Dette er, hvad forskere kalder en mitokondrial luftvejskæde.

Denne lidelse kan udtrykkes fænotypisk hos mennesker på mange måder. De bedst kendte er: mangel eller mangel på sprogudvikling, spastisk quadriplegia, ufrivillige muskelsammentrækninger (dystoni), muskelsvaghed og kardiomyopati blandt andre relaterede problemer.

Nogle patienter med succinatdehydrogenase-mangel kan udvikle Leighs sygdom eller Kearns-saire-syndrom.

Hvordan opdages dehydrogensuccinatmangel?

Visse undersøgelser antyder brugen af ​​kvalitative histokemiske tests og analyser samt kvantitative, enzymatiske biokemiske analyser af luftvejskæden. Andre på deres side foreslår den komplette amplifikation ved hjælp af polymerasekædereaktionen (PCR) af eksonerne fra underenhederne, der undersøges, og derefter den respektive sekventering.

Tricarboxylsyre-cyklus (Krebs-cyklus). Taget og redigeret fra: Narayanese, WikiUserPedia, YassineMrabet, TotoBaggins (oversat til spansk af Alejandro Porto).

Relaterede sygdomme

Der er et stort antal fænotype udtryk produceret ved forstyrrelser i den mitokondriske luftvejskæde på grund af manglen på succinatdehydrogenase. Når det kommer til syndromer eller sygdomme, diskuteres imidlertid følgende.

Leigh syndrom

Det er en progressiv neurologisk sygdom, der er forbundet med mutationer i det nukleare genom (i dette tilfælde succinat-dehydrogenase), der påvirker pyruvat-dehydrogenase-komplekset op til den oxidative phosphoryleringsvej.

Symptomer vises før den enkeltes første år, men i atypiske tilfælde er de første symptomer blevet observeret i ungdomsårene.

Blandt de hyppigst observerede symptomer er: hypotoni med tab af cephalisk kontrol, ufrivillige bevægelser, tilbagevendende opkast, åndedrætsproblemer, manglende evne til at bevæge øjeæblet, pyramidale og ekstrapyramidale tegn blandt andre. Beslaglæggelser er ikke meget almindelige.

Det er muligt, at sygdommen kan påvises ved prænatal diagnoser. Der er ingen kendt kur eller specifik behandling, men nogle specialister foreslår behandlinger med visse vitaminer eller kofaktorer.

Gastrointestinal stromal tumor (GIST)

Almindeligvis kaldet GIST, er det en type tumor i mave-tarmkanalen, som normalt udvikler sig i områder som maven eller tyndtarmen. Årsagen til disse antages at skyldes en bestemt gruppe af højt specialiserede celler kaldet ICC-celler eller interstitielle celler af Cajal.

Andre overvejelser omkring årsagen til GIST er mutationer i visse typer gener, som ifølge nogle forfattere forårsager 90% af tumorer. De involverede gener er: KIT, PDGFRA, succinatdehydrogenase (SDH) gener - mangelfulde.

Succinat dehydrogenase (SDH) - mangelfuld, forekommer hovedsageligt hos unge kvinder, producerer tumorer i maven og metastaserer relativt ofte til lymfeknuder. En lille procentdel forekommer hos børn, og i de fleste tilfælde skyldes det manglen på ekspression af SDHB-underenheden.

Kearns-Sayre syndrom

Det er blevet bestemt, at nogle patienter med succinatdehydrogenase-mangler kan manifestere Kearns-Sayre-syndrom. Denne sygdom er relateret til mitokondriske lidelser og er kendetegnet ved fraværet af bevægelse af øjenkuglerne.

Andre træk ved denne sygdom er retinitis pigmentosa, døvhed, kardiomyopati og sygdomme i centralnervesystemet. Disse symptomer ses normalt, før patienten når 20 år. Der er ingen kendt prenatal diagnose for denne tilstand.

Der er heller ingen kendt kur mod denne sygdom. Behandlingen er lindrende, det vil sige, den fungerer kun for at reducere sygdommens virkninger og ikke helbrede den. På den anden side, selv om det afhænger af antallet af berørte organer og den lægehjælp, der er modtaget, er forventet levealder relativt normal.

Referencer

1. Ackrell, BA, Kearney, EB, & Singer, TP (1978). Pattedyrsuccinatdehydrogenase. I Methods in enzymology (Vol. 53, s. 466-483). Academic Press.
2. Brière, JJ, Favier, J., Ghouzzi, VE, Djouadi, F., Benit, P., Gimenez, AP, & Rustin, P. (2005). Succinat dehydrogenase mangel hos mennesker. Cellular and Molecular Life Sciences CMLS, 62 (19-20), 2317-2324.
3. Cecchini, G., Schröder, I., Gunsalus, RP, & Maklashina, E. (2002). Succinat dehydrogenase og fumaratreduktase fra Escherichia coli. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Bioenergetics, 1553 (1-2), 140-157.
4. Hatefi, Y., & Davis, KA (1971). Succinat dehydrogenase. I. Oprensning, molekylære egenskaber og understruktur. Biokemi, 10 (13), 2509-2516.
5. Hederstedt, LARS, & Rutberg, LARS (1981). Succinat dehydrogenase - en sammenlignende gennemgang. Mikrobiologiske anmeldelser, 45 (4), 542.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehninger-principper for biokemi. Macmillan.
7. Rutter, J., Winge, DR, & Schiffman, JD (2010). Succinat dehydrogenase - samling, regulering og rolle i menneskers sygdom. Mitochondrion, 10 (4), 393-401.