MITOCHONDRIAL DNA: KARAKTERISTIKA, FUNKTIONER, ARV, SYGDOMME - BIOLOGI - 2025

Det mitokondriske DNA er et lille cirkulært DNA-molekyle, der er placeret inde i disse organeller i eukaryote celler. Dette lille genom koder for et meget begrænset antal proteiner og aminosyrer inden for mitokondrierne. Det er almindeligt at finde navnet "mitokondrielt DNA" forkortet i mange lærebøger og videnskabelige artikler som "mtDNA" eller på engelsk "mtDNA".

Mitochondria er essentielle organeller for eukaryote celler, da de er ansvarlige for at omdanne energien fra mad, der forbruges i form af sukker, til en form for energi, som cellerne kan bruge (f.eks. ATP).

Mitochondrial DNA (kilde? National Human Genome Research Institute, via Wikimedia Commons)

Alle celler i eukaryote organismer har mindst en mitokondrion inde i dem. Der er dog celler såsom hjertemuskelceller og skeletmuskelceller, der kan have hundreder af mitokondrier inde i dem.

Mitochondria har deres eget proteinsynteseapparat uafhængigt af celleapparatet med ribosomer, overførings-RNA'er og en aminoacyl-RNA-transferase-syntetase fra det indre af organellen; skønt ribosomalt RNA er mindre end cellen, der huser dem.

Et sådant apparat viser stor lighed med apparatet til proteinsyntese af bakterier. Som i prokaryoter er dette apparat endvidere ekstremt følsomt over for antibiotika, men meget forskelligt fra proteinsyntesen i eukaryote celler.

Udtrykket "mitokondrier" blev introduceret af Benda i slutningen af ​​1100-tallet, og teorien om "endosymbiosis" er den mest almindeligt accepterede om dens oprindelse. Dette blev offentliggjort i 1967 af Lynn Margulis, i Journal of Theoretical Biology.

Teorien om "endosymbiose" placerer ophavet til mitokondrierne for millioner af år siden. Det teoretiseres, at en cellulær forfader til eukaryote celler "opslynges" og inkorporerede en bakterielignende organisme i dens stofskifte, som senere blev, hvad vi nu kender som mitokondrier.

egenskaber

Hos pattedyr er generelt hele genomet, der omfatter mitokondrielt DNA, organiseret i et cirkulært kromosom på 15.000 til 16.000 par nukleotider eller, hvad der er det samme, på 15 til 16 Kb (kilobaser).

Inde i de fleste mitokondrier kan du få flere kopier af mitokondrielt kromosom. I humane somatiske celler (ikke-kønsceller) er det almindeligt at finde mindst 100 kopier af mitokondrielt kromosom.

I højere planter (angiospermer) er mitokondrialt DNA normalt meget større, for eksempel i majsplanten kan det cirkulære kromosom af mitokondrialt DNA måle op til 570 Kb.

Mitochondrial DNA optager ca. 1% af det samlede DNA af de somatiske celler fra de fleste hvirveldyr. Det er et meget konserveret DNA i dyreriget, i modsætning til hvad der ses i planter, hvor der er en bred mangfoldighed.

I nogle "kæmpe" eukaryote celler, såsom ægløsning (kvindelige kønsceller) hos pattedyr eller i celler, der indeholder mange mitokondrier, kan mitokondrialt DNA udgøre op til 1/3 af det samlede cellulære DNA.

Mitochondrial DNA har nogle forskellige egenskaber end nukleært DNA: det har en anden densitet og forhold mellem guanin-cytosin (GC) og adenin-thymin (AT) basepar.

GC-baseparets tæthed i mitochondrial DNA er 1,68 g / cm3, og indholdet er 21%; mens i nukleært DNA er denne tæthed 1,68 g / cm3, og indholdet er omkring 40%.

Funktioner

Mitochondrial DNA besidder mindst 37 gener, der er essentielle for mitokondriens normale funktion. Af disse 37 har 13 informationen til fremstilling af enzymer involveret i oxidativ phosphorylering.

Disse 13 gener koder for 13 polypeptidkomponenter af enzymkomplekserne, der hører til elektrontransportkæden og er placeret i den indre membran af mitokondrierne.

På trods af de 13 polypeptider, som mitokondrielt DNA bidrager til elektrontransportkæden, består det af mere end 100 forskellige polypeptider. Imidlertid er disse 13 komponenter essentielle for oxidativ phosphorylering og elektrontransportkæden.

Skematisk over mitokondrielt DNA (Kilde: Mikibc ~ commonswiki, via Wikimedia Commons)

Blandt de 13 polypeptider, der er syntetiseret fra mitochondrial DNA, skiller I, II og III underenhederne af cytochrome C oxidase-komplekset og VI-underenheden til ATPase-pumper indlejret sig i den indre membran af organellen.

Den information, der er nødvendig til syntese af resten af ​​komponenterne, der udgør mitokondrierne, kodes af nukleare gener. Disse syntetiseres i cytoplasmaet som resten af ​​de cellulære proteiner og importeres derefter til mitokondrierne takket være specifikke signaler.

I oxidativ fosforylering anvendes ilt og sukkeratomer, såsom glukose, til syntese eller dannelse af adenosintriphosphat (ATP), som er den kemiske art, der bruges af alle celler som en energikilde.

De resterende mitokondriske gener har instruktionerne til syntese af transfer-RNA'er (tRNA'er), ribosomale RNA'er og enzymet aminoacyl-RNA transferase-synthetase (tRNA), som er nødvendigt til proteinsyntese inden for mitochondria.

Heritage

Indtil relativt for nylig blev det antaget, at mitokondrielt DNA udelukkende blev transmitteret gennem moderens arv, det vil sige ved direkte afstamning fra moderen.

Imidlertid fandt en artikel offentliggjort af Shiyu Luo og kolleger i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS) i januar 2019, at mitokondrielt DNA i sjældne tilfælde kan arves fra begge forældre, begge af faren som moderen.

Før offentliggørelsen af ​​denne artikel var det en kendsgerning for forskere, at Y-kromosomet og mitokondrielt DNA blev arvet intakt fra henholdsvis far og mor til afkom.

Den "intakte" arv fra generne i Y-kromosomet af mitokondrielle gener indebærer, at det genetiske materiale ikke gennemgår ændringer ved rekombination og i årenes løb kun varierer på grund af spontane mutationer, så variationen er ret lav.

På grund af dette udføres de fleste populationsmobiliseringsundersøgelser på basis af disse gener, da det f.eks. Er let for genetikere at konstruere slægtstræer ved hjælp af mitokondrielt DNA.

Meget af menneskets historie er blevet rekonstrueret gennem den genetiske historie med mitokondrielt DNA. Mange forretningshuse tilbyder endda at afklare hver enkelt levende persons familiebånd med deres forfædre gennem teknikker, der studerer disse egenskaber.

Replikation

Den første model med mitokondrisk DNA-replikation blev foreslået i 1972 af Vinograd og samarbejdspartnere, og denne model er stadig gyldig med nogle ændringer. I det store og hele er modellen baseret på en envejsreplikation, der begynder ved to forskellige replikationsoriginer.

Forskere klassificerer mitokondrisk kromosom i to forskellige kæder, den tunge kæde, H eller OH, fra engelsk "tung" og let kæde, L eller OL fra engelsk "let." Disse identificeres og er placeret i de to ikke-tildelte åbne læserammer (URF) på mitokondrielt kromosom.

Replikationen af ​​mitokondrielt genom begynder i den tunge kæde (OH) og fortsætter i en retning, indtil den fulde længde af den lette kæde (OL) er produceret. Efterfølgende er proteiner kaldet "mitokondrisk enkeltstrenget DNA-bindende proteiner" knyttet til beskyttelse af kæden, der fungerer som "forælder" eller "skabelon."

Enzymerne, der er ansvarlige for separationen for replikation at forekomme (replikakosom), passerer til lysbåndet (OL), og der dannes en sløjfestruktur, der blokerer bindingen af ​​mitokondrielle, enkeltstrengede DNA-bindende proteiner.

I denne løkke binder den mitokondriske RNA-polymerase, og syntesen af ​​den nye primer begynder. Overgangen til syntese af tung kæde (OH) forekommer 25 nukleotider senere.

Lige på tidspunktet for overgangen til den tunge kæde (OH) erstattes mitochondrial RNA-polymerase med mitochondrial replikativ DNA-polymerase i 3'-enden, hvor replikation oprindeligt begyndte.

Endelig forløber syntesen af ​​begge kæder, både tung (OH) og let (OL) kontinuerligt, indtil to komplette cirkulære molekyler af dobbeltstrenget (dobbeltstrenget) DNA dannes.

Relaterede sygdomme

Der er mange sygdomme, der er relateret til en funktionsfejl i mitokondrialt DNA. De fleste er forårsaget af mutationer, der beskadiger sekvensen eller informationen indeholdt i genomet.

Høretab i forhold til stigende alder

En af de bedst studerede sygdomme, der har været direkte relateret til ændringer i mitochondrial DNA-genomet, er høretab på grund af stigende alder.

Denne tilstand er produktet af genetiske, miljømæssige og livsstilsfaktorer. Når folk bliver ældre, akkumuleres mitokondrielt DNA skadelige mutationer, såsom sletninger, translokationer, inversioner og mere.

Skade på mitokondrielt DNA skyldes hovedsageligt akkumulering af reaktive iltarter, dette er biprodukter fra energiproduktion i mitokondrier.

Mitochondrial DNA er især sårbart over for skader, da det ikke har et reparationssystem. Derfor ændringer forårsaget af reaktive iltarter beskadiger mitokondrialt DNA og får organellen til at fungere og forårsage celledød.

Det indre øres celler har et stort behov for energi. Dette krav gør dem specielt følsomme over for mitokondrielle DNA-skader. Disse skader kan uigenkaldeligt ændre det indre øres funktion, hvilket fører til et totalt høretab.

Kræft

Mitochondrial DNA er især følsomt over for somatiske mutationer, mutationer, der ikke erves fra forældre. Disse typer mutationer forekommer i DNA'et fra nogle celler gennem en persons liv.

Der er bevis for, at der forbindes mitochondriale DNA-ændringer, der er resultatet af somatiske mutationer, med visse typer kræft, tumorer i brystkirtlerne, i tyktarmen, i maven, i leveren og i nyrerne.

Mutationer i mitokondrielt DNA har også været forbundet med blodcancer, såsom leukæmi og lymfomer (kræft i immunsystemets celler).

Specialister forbinder somatiske mutationer i mitochondrial DNA med en stigning i produktionen af ​​reaktive iltarter, faktorer, der øger mitochondrial DNA-skader og skaber en mangel på kontrol i cellevækst.

Der vides lidt om, hvordan disse mutationer øger den ukontrollerede celledeling af celler, og hvordan de ender med at udvikle sig som kræftsvulster.

Cyklisk opkastningssyndrom

Nogle tilfælde af cyklisk opkast, typisk for barndommen, antages at være relateret til mutationer i mitokondrielt DNA. Disse mutationer forårsager gentagne episoder med kvalme, opkast og træthed eller sløvhed.

Forskere forbinder disse opkastepisoder med det faktum, at mitokondrier med beskadiget mitokondrielt DNA kan påvirke visse celler i det autonome nervesystem, hvilket påvirker funktioner såsom hjerterytme, blodtryk og fordøjelse.

På trods af disse foreninger er det endnu ikke klart, hvordan ændringer i mitokondrielt DNA forårsager gentagne episoder af cyklisk opkastningssyndrom.

Referencer

1. Clayton, D. (2003). Mitokondrisk DNA-replikation: hvad vi ved. IUBMB-liv, 55 (4-5), 213-217.
2. Falkenberg, M. (2018). Mitochondrial DNA-replikation i pattedyrceller: oversigt over vejen. Essays in biochemistry, 62 (3), 287-296.
3. Giles, RE, Blanc, H., Cann, HM, & Wallace, DC (1980). Morens arv af humant mitokondrielt DNA. Proceedings of the National Academy of Sciences, 77 (11), 6715-6719
4. Luo, S., Valencia, CA, Zhang, J., Lee, NC, Slone, J., Gui, B, & Chen, SM (2019). Svar til Lutz-Bonengel et al.: Biparental mtDNA-transmission er usandsynligt, at det er resultatet af nukleare mitokondriske DNA-segmenter. Proceedings of the National Academy of Sciences, 116 (6), 1823-1824.
5. McWilliams, TG, & Suomalainen, A. (2019). Skæbnen for en fars mitokondrier. Nature, 565 (7739), 296-297.
6. National Library of Medicine. Genetik hjemmehenvisning: din guide til forståelse af genetiske tilstande.
7. Shadel, GS, & Clayton, DA (1997). Mitokondrial DNA-vedligeholdelse i hvirveldyr. Årlig gennemgang af biokemi, 66 (1), 409-435.
8. Simmons, MJ, & Snustad, DP (2006). Principper for genetik. John Wiley & sønner.