AUTOFAGI: EGENSKABER, TYPER, FUNKTIONER, UNDERSØGELSER - BIOLOGI - 2025

Den Autophagy er en intracellulær nedbrydning systemet forekommer således bevaret i lysosomerne i alle eukaryote celler (og vacuoler gær). Ordet bruges generelt til at henvise til nedbrydning af komponenterne i cytosol eller "dele" af cellen, der er "forældede", eller som er stoppet med at fungere korrekt.

Udtrykket autophagy blev myntet i 1963 på Rockefeller University af de Duve, der også observerede og beskrev processerne med cellulær endocytose. Bogstaveligt talt betyder ordet autophagy "at konsumere sig selv", selvom nogle forfattere beskriver det som "self-kannibalisme".

Grafisk repræsentation af makroautofagi og mikroautofagi (kilde: Cheung og Ip via Wikimedia Commons)

Dette system adskiller sig fra proteasom-medieret nedbrydning, idet autophagy er i stand til at fjerne komplette intracellulære organeller og store proteinkomplekser eller aggregater ikke-selektivt.

På trods af denne ikke-selektive fagocytose har forskellige undersøgelser vist, at autophagy har adskillige fysiologiske og patologiske konsekvenser. Da det aktiveres i perioder med tilpasning til sult, under udvikling, til eliminering af invaderende mikroorganismer, under programmeret celledød, til eliminering af tumorer, præsentation af antigener osv.

egenskaber

Som diskuteret er autophagy en proces, der er medieret af en cytoplasmatisk organel kendt som lysosomet.

"Autophagy" -processen begynder med indkapslingen af ​​organellen, som vil blive nedbrudt af en dobbelt membran, hvilket danner et membranlegeme kendt som autophagosome. Autophagosommembranen smelter derefter sammen med den lysosomale membran eller med et sent endosom.

Hvert af disse trin mellem sekvestrering, nedbrydning og frigivelse af aminosyrer eller andre komponenter til genanvendelse udøver forskellige funktioner i forskellige cellulære sammenhænge, ​​hvilket gør autofagi til et yderst multifunktionelt system.

Autophagy er en ret kontrolleret proces, da kun de markerede cellulære komponenter er rettet mod denne nedbrydningsvej, og markeringen forekommer generelt under cellulære ombygningsprocesser.

For eksempel, når en levercelle etablerer en afgiftningsrespons som respons på fedtopløselige medikamenter, spredes dets glatte endoplasmatiske retikulum betydeligt, og når stimuleringen, der genereres af lægemidlet mindskes, fjernes det overskydende glatte endoplasmatiske retikulum fra det cytosoliske rum ved autofagi.

Induktion af autofagi

En af de begivenheder, der oftest udløser autofagiske processer, er sult.

Afhængig af den organisme, der overvejes, kan forskellige typer essentielle næringsstoffer udløse dette "genbrug" -system. For eksempel er gærmangel, selv om manglen på kulstof i visse aminosyrer og nukleinsyrer kan inducere autofagi, manglen på nitrogen den mest effektive stimulus, der også er gyldig for planteceller.

Selvom det ikke er fuldt ud forstået, har celler specielle "sensorer" til at bestemme, hvornår et næringsstof eller essentiel aminosyre er i meget lav tilstand, og dermed udløser hele genvindingsprocessen gennem lysosomerne.

Hos pattedyr deltager nogle hormoner i reguleringen (positiv eller negativ) af autophagy i celler, der hører til bestemte organer, såsom insulin, nogle vækstfaktorer eller interleukiner osv.

typer

Der er tre hovedtyper af autofagi blandt eukaryoter: makro-autofagi, mikro-autofagi og chaperon-medieret autofagi. Medmindre andet er angivet, refererer udtrykket autofagi til makro-autofagi.

Selvom de tre typer autofagi er morfologisk forskellige, ender de alle med transport af stoffer til lysosomer til nedbrydning og genanvendelse.

Macroautophagy

Dette er en type autophagy, der afhænger af de novo-dannelsen af ​​fagocytiske vesikler kendt som autophagosomes. Dannelsen af ​​disse vesikler er uafhængig af dannelsen af ​​membran ”knopper”, da de dannes ved ekspansion.

I gær begynder dannelsen af ​​autophagosomer på et bestemt sted kendt som PAS, mens i pattedyr forekommer mange forskellige steder i cytosolen, sandsynligvis knyttet til den endoplasmatiske retikulum gennem strukturer kendt som "omegasomer".

Størrelsen af ​​autophagosomer er meget varierende og afhænger af organismen og typen af ​​molekyle eller organelle, der er fagocytoseret. Det kan variere fra 0,4-0,9 um i diameter i gær til 0,5-1,5 um i pattedyr.

Når membranerne i autophagosomet og lysosomet smelter sammen, blandes deres indhold, og det er derefter, at fordøjelsen af ​​målsubstraterne for autophagy begynder. Denne organelle kaldes derefter autolysosomet.

For nogle forfattere kan makroautofagi subklassificeres igen til induceret autophagy og baseline autophagy. Induceret makroautofagi bruges til at producere aminosyrer efter en længere periode med sult.

Basal makroautofagi henviser til den konstitutive mekanisme (som altid er aktiv) afgørende for omsætningen af ​​de forskellige cytosoliske komponenter og intracellulære organeller.

Microautophagy

Denne type autophagy henviser til processen, hvori det cytoplasmatiske indhold introduceres til lysosomet gennem invaginationer, der forekommer i membranen til nævnte organelle.

Når de først er introduceret i lysosomet, flyder vesiklerne, der er produceret af disse invaginationer, frit i lumen, indtil de er lyseret, og deres indhold frigives og nedbrydes af specifikke enzymer.

Chaperon-medieret autofagi

Denne type autophagy er kun rapporteret for pattedyrceller. I modsætning til makroautofagi og mikroautofagi, hvor nogle cytosoliske dele ikke er specifikt fagocytoseret, er autofagi medieret af chaperoner ganske specifik, da det afhænger af tilstedeværelsen af ​​bestemte pentapeptidsekvenser i de substrater, der vil blive fagocytoseret.

Nogle efterforskere har bestemt, at dette pentapeptidmotiv er relateret til sekvensen KFERQ, og at det findes i mere end 30% af cytosoliske proteiner.

Det kaldes "chaperonformidlet", da chaperonproteiner er ansvarlige for at holde dette konserverede motiv udsat for at lette dets genkendelse og forhindre, at proteinet foldes på det.

Proteiner med dette mærke translokeres til det lysosomale lumen og nedbrydes der. Mange af substraterne til nedbrydning er glykolytiske enzymer, transkriptionsfaktorer og deres hæmmere, calcium- eller lipidbindende proteiner, proteasomunderenheder og nogle proteiner involveret i vesikulær handel.

Som de andre to typer autophagy er chaperon-medieret autophagy en reguleret proces på mange niveauer, fra etikettegenkendelse til transport og nedbrydning af substrater inden i lysosomer.

Funktioner

En af hovedfunktionerne i den autofagiske proces er fjernelse af senescent eller "uaktuelle" organeller, der er mærket af forskellige veje til nedbrydning i lysosomer.

Takket være observationen af ​​elektronmikrografier af lysosomer i pattedyrceller er tilstedeværelsen af ​​peroxisomer og mitokondrier påvist i dem.

I en levercelle er for eksempel den gennemsnitlige levetid for en mitochondrion 10 dage, hvorefter denne organelle fagocytoseres af lysosomer, hvor den nedbrydes, og dens komponenter genanvendes til forskellige metaboliske formål.

Under betingelser med lav næringsstofkoncentration kan celler udløse dannelsen af ​​autophagosomer til selektivt "fange" dele af cytosolen, såvel som de fordøjede metabolitter i disse autophagosomer kan hjælpe cellerne til at overleve, når eksterne forhold begrænser sig fra punktet fra et ernæringsmæssigt synspunkt.

Roller inden for sundhed og udvikling

Autofagi har vigtige funktioner i omstruktureringen af ​​celler i differentieringsprocessen, da den deltager i kasseringen af ​​cytosoliske portioner, der ikke er påkrævet på bestemte tidspunkter.

Det har også vigtige konsekvenser for cellesundheden, da det er en del af forsvarsmekanismerne mod invaderende vira og bakterier.

Yoshinori Ohsumi studier

Yoshinori Ohsumi, en Nobelprisvindende japansk forsker i fysiologi og medicin i 2016, beskrev de molekylære mekanismer for autophagy i gær, mens han studerede den metaboliske skæbne for mange proteiner og vakuolerne i disse encellede organismer.

I sit arbejde identificerede Ohsumi ikke kun proteinerne og de stier, der er involveret i processen, men demonstrerede også, hvordan autofagi-vejen reguleres takket være virkningen af ​​proteiner, der er i stand til at "føle" forskellige metaboliske tilstande.

Hans arbejde begyndte med præcise mikroskopiske observationer af vakuolerne under intense nedbrydningsbegivenheder. Vacuoles betragtes som opbevaringssteder for gær "affald" og cellulært affald.

Ved at observere gær med mangelfulde mutante genotyper for forskellige gener relaterede eller hypotetisk relaterede til autophagy (kendt som ATG-gener) kunne denne forsker og hans samarbejdspartnere beskrive det autofagiske system af gær på det genetiske niveau.

Efterfølgende bestemte denne gruppe forskere de vigtigste genetiske egenskaber for de proteiner, der kodes for disse gener, og gav betydelige bidrag til deres interaktion og dannelsen af ​​komplekserne, der var ansvarlige for initiering og udførelse af autophagy i gær.

Takket være Yoshinori Ohsumi's arbejde forstår vi i dag bedre de molekylære aspekter af autofagi, såvel som dets vigtige konsekvenser for den korrekte funktion af celler og organer, der komponerer os.

Referencer

1. Alberts, B., Johnson, A., Lewis, J., Morgan, D., Raff, M., Roberts, K., & Walter, P. (2015). Molecular Biology of the Cell (6. udg.). New York: Garland Science.
2. Klionsky, DJ, & Emr, SD (2000). Autofagi som en reguleret vej til cellulær nedbrydning. Videnskab, 290, 1717-1721.
3. Mizushima, N. (2007). Autofagi: proces og funktion. Genes & Development, 21, 2861–2873.
4. Mizushima, Noboru, & Komatsu, M. (2011). Autofagi: Renovering af celler og væv. Cell, 147, 728-741.
5. Rabinowitz, JD, & White, E. (2010). Autofagi og stofskifte. Videnskab, 330, 1344-1348.