BARBITURATER: EGENSKABER, VIRKNINGSMEKANISME OG EFFEKTER - ARTE - 2025

De barbiturater er en gruppe af lægemidler afledt af barbitursyre. Disse lægemidler virker på centralnervesystemet som beroligende midler og er i stand til at generere en lang række cerebrale effekter.

Virkningen af ​​barbiturater på centralnervesystemet kan forårsage fra mild sedation til total anæstesi. Effekten forårsaget afhænger i vid udstrækning af dosis af det forbrugte stof.

Selvom den største virkning af barbiturater er sedation, anvendes disse medikamenter også som angstdæmpende midler, hypnotika og antikonvulsiva, da de er i stand til at udføre sådanne virkninger på hjerneniveau.

Ligeledes er barbiturater kendetegnet ved at forårsage smertestillende virkninger på kroppen, skønt sådanne virkninger normalt er svage og ikke meget permanente, så de bruges normalt ikke til terapeutisk anæstesiformål.

På nuværende tidspunkt er der betydelig kontrovers om barbituraters rolle som psykoterapeutiske medikamenter. Disse stoffer har et stort potentiale for afhængighed, både fysisk og psykologisk, og genererer et stort antal bivirkninger.

Faktisk er barbiturater i de senere år blevet fortrængt i behandlingen af ​​tilstande såsom angst og søvnløshed af benzodiazepiner, da sidstnævnte er sikrere medikamenter med højere effektivitetshastigheder.

Historie

Barbiturater er en familie af lægemidler, der stammer fra barbitursyre, et stof, der først blev syntetiseret i 1864 af den tyske kemiker Adolf von Baeyer.

Syntesen af ​​barbitursyre blev udført gennem kombinationen af ​​urinstof (et produkt opnået fra animalsk affald) og malonsyre (en syre afledt af æbler). Gennem blandingen af ​​disse to stoffer blev der opnået en syre, som Baeyer og hans samarbejdspartnere kaldte barbitursyre.

Barbiturinsyremolekyle. Kilde: Arrowsmaster

Oprindeligt var barbitursyre ikke et farmakologisk aktivt stof, så det blev ikke brugt som et lægemiddel. Efter dens udseende begyndte imidlertid et stort antal kemikere at undersøge en lang række derivater af barbitursyre.

Oprindeligt blev der ikke fundet nogen terapeutisk værdi for barbiturinsyrederivater, indtil i 1903 opdagede to tyske kemikere, Emil Fischer og Josef von Mering, beroligende egenskaber i stoffet. Som et resultat af det øjeblik begyndte stoffet at blive markedsført under navnet Veronal.

I øjeblikket markedsføres barbiturater gennem pentothal, der bruges til at inducere anæstesi, og under navnet fenobarbital som et antikonvulsivt middel.

Imidlertid er begge lægemidler blevet efterladt i nogen form for brug i dag på grund af den høje afhængighed, der produceres ved deres forbrug, og det begrænsede udvalg af fordelagtige virkninger, som barbiturater er til stede.

Handlingsmekanisme for barbiturater

Barbiturater er fedtopløselige stoffer, der let opløses i kroppens fedt. Gennem dets administration i kroppen når stoffet blodbanen.

Da det er et psykoaktivt stof, rejser barbiturater gennem blodet til hjerneområderne. De krydser let blod-hjerne-barrieren og kommer ind i specifikke områder af hjernen.

På hjerneniveau er barbiturater kendetegnet ved at have flere handlinger på deres målcelle, det vil sige på neuroner.

Handling mod GABA

For det første skiller barbiturater sig ud for binding til den gamma-aminobutiske receptor (GABA), den vigtigste hæmmende neurotransmitter i hjernen. Når de er koblet til disse receptorer, producerer barbiturater en calciumtilstrømning, der hyperpolariserer neuronet og blokerer nerveimpulsen.

I denne forstand fungerer barbiturater som ikke-specifikke depressiva i centralnervesystemet og frembringer effekter på både det pre-synaptiske og det post-synaptiske niveau.

På nuværende tidspunkt er det specifikke bindingssted for barbiturater på GABA-receptoren ikke kendt. Det vides imidlertid at være forskelligt fra benzodiazepiner.

Fluamecenyl, et konkurrencedygtigt antagonistlægemiddel mod benzodiazepiner, har ikke antagonistisk aktivitet mod barbiturater. Denne kendsgerning viser, at begge stoffer har forskellige bindingspunkter.

På den anden side har radiologiske undersøgelser, hvor GABA og barbiturat-mærkede benzodiazepiner administreres sammen, vist, at sidstnævnte forøger bindingen til GABA-receptoren.

Denne sidste observation er vigtig, når det drejer sig om at retfærdiggøre den betydelige stigning i toksicitet, når forbruget af barbiturater kombineres med andre psykoaktive stoffer.

Handling mod glutamat

Barbiturater påvirker også måden glutamat fungerer på; de binder til glutametergiske receptorer AMPA, NMDA og kainatreceptorer.

Rollen af ​​glutamat på hjerneniveau er antagonistisk over for GABA. Det er, i stedet for at hæmme, det ophidser funktionen af ​​centralnervesystemet.

I dette tilfælde fungerer barbiturater som antagonister mod AMPA og kainatreceptorer på en selektiv måde, derfor fungerer de også som depressive stoffer ved at reducere glutamats excitabilitet.

Strukturformel for L-Glutamate. Kilde: Jü

De spændings-gatede natriumkanaler bidrager til depolarisering af neuronet til at generere de elektriske impulser. Faktisk viser visse undersøgelser, at aktiviteten af ​​barbiturater er relateret til disse kanaler, hvilket producerer sammentrækninger langt over dem, der betragtes som terapeutiske.

Endelig skal det bemærkes, at barbiturater har indflydelse på spændingsdefinerede kaliumkanaler, som påvirker re-polarisationen af ​​neuronet. I denne forstand er det blevet observeret, at nogle barbiturater hæmmer kanalerne i meget høje koncentrationer, et faktum, der forårsager en ophidselse af neuronet.

Denne faktor med hensyn til aktiviteten af ​​barbiturater kunne forklare den stærkt krampagtige virkning genereret af nogle af disse lægemidler, såsom methohexital.

Effekter rediger

Barbiturater er kendetegnet ved at præsentere forskellige farmakologiske handlinger. På grund af deres forskellige virkningsmekanismer udfører disse stoffer ikke en enkelt aktivitet på hjerneniveau.

Antiepileptika

På den ene side er barbiturater antiepileptiske lægemidler takket være deres antikonvulsive handlinger, som ikke synes at afspejle den ikke-specifikke depression, de genererer i centralnervesystemet.

Beroligende midler eller angstdæmpende midler

På trods af at barbiturater mangler smertestillende aktivitet, resulterer de på den anden side i stoffer, der kan bruges som beroligende midler eller angstdæmpende midler. Selvom de til behandling af angst er blevet erstattet af benzodiazepiner, da de er sikrere og mere effektive.

I denne forstand er barbiturater medikamenter, der i øjeblikket er indiceret til behandling af akutte anfald på grund af epilepsi, kolera, eklampsi, meningitis, stivkrampe og toksiske reaktioner på lokalbedøvelse og strychnin.

Imidlertid strækker den terapeutiske egnethed af barbiturater til behandling af akutte anfald ikke alle lægemidler af denne type, idet phenobarbital er det eneste anbefalede barbiturat.

Andre

På den anden side skal det bemærkes, at barbiturater anvendes i dag til behandling af slagtilfælde og som et antikonvulsivt middel i nyfødte, da de er effektive lægemidler i sådanne tilfælde.

I modsætning til hvad der sker med behandlingen af ​​angstlidelser, hvor benzodiazepiner har efterladt barbiturater i brug, er fenobarbital det første valg af medicin blandt neonatologer til antikonvulsive formål og henviser benzodiazepiner til baggrunden.

Barbiturat-toksicitet

Vurdering af skader som følge af stofbrug. Kilde: Nutt, David, Leslie A King, William Saulsbury, Colin Blakemore

Barbiturater er medikamenter, der kan være giftige gennem forskellige mekanismer. De vigtigste er:

Indgivet dosis

Den største toksiske faktor for barbiturater ligger i mængden af ​​forbrug.

I butabarbital producerer for eksempel en plasmadosis på 2-3 g / ml sedation, en plasmadosis på 25 fremkalder søvnighed og en koncentration større end 30 g / ml kan producere koma.

Imidlertid producerer overdreven doser af enhver type barbiturat koma og død hos forbrugeren.

Farmakokinetik

Barbiturater er stærkt fedtopløselige medikamenter, hvilket kan medføre ophobning af stoffet i fedtvæv. Dette kan være en kilde til toksicitet, når disse reserver mobiliseres.

Handlingsmekanisme

Fra et toksikologisk synspunkt genererer barbiturater neurotoksicitet på grund af en stigning i calciumtilstrømning i neuronet.

Barbiturater kunne virke på neuronens mitokondrier og forårsage en hæmning, der ville føre til en reduktion i ATP-syntese.

Interaktion

Endelig er barbiturater enzyminducerende stoffer, så de er lægemidler, der øger stofskiftets stofskifte, såsom nogle hormonelle antagonister, antirrytmika, antibiotika, antikoagulantia, coumarinz, antidepressiva, antipsykotika, immunsuppressiva, kortikosteroider og østrogener.

Barbiturater vs benzodiazepiner

Landskabet med barbiturater som værktøjer til farmakoterapi har ændret sig radikalt med ankomsten af ​​benzodiazepiner.

Inden benzodiazepiner opstod som angstdæmpende stoffer, var barbiturater faktisk de vigtigste lægemidler til behandling af angst og søvnforstyrrelser.

Bivirkningerne, afhængigheden og faren, som forbruget af barbiturater indebærer, motiverede imidlertid undersøgelsen af ​​nye farmakologiske muligheder for at behandle disse typer tilstande.

I denne forstand er benzodiazepiner i dag meget sikrere, mere effektive og tilstrækkelige medikamenter til behandling af angstlidelser. Ligeledes bruges benzodiazepiner i øjeblikket oftere til behandling af søvnforstyrrelser.

De vigtigste forskelle mellem de to lægemidler er følgende:

Handlingsmekanisme

Barbituraters virkningsmekanisme er kendetegnet ved, at de kobles til GABA-receptorer, øger intracellulær chlorindtræden såvel som virkningen på glutamat, hvilket reducerer dens aktivitet.

Denne kendsgerning fremkalder sedation, eufori og andre humørforstyrrelser. Desuden forårsager den ikke-specifikke depressive virkning, der genereres af barbiturater, åndedrætsdepression, og hvis høje doser indtages, kan det forårsage hjerte-kar-depression og død.

På den anden side er benzodiazepins virkningsmekanisme karakteriseret ved specifik binding til GABA-receptorer, hvilket genererer en kontrolleret tilstrømning af klor til neuronet og neuronal hyperpolarisering eller inhibering.

Brug af benzodiazepiner i terapeutiske doser inhiberer også neuroner gennem ukendte mekanismer, der ikke er knyttet til virkningen af ​​GABA. Hovedeffekten af ​​disse stoffer er sedation og afslapning af knoglemuskler.

Ligeledes forårsager overdosering af benzodiazepin en mindre hæmmende effekt på centralnervesystemet, hvilket resulterer i mere sikre lægemidler.

Indikationer

På nuværende tidspunkt er barbiturater kun indikeret til behandling af visse typer epileptiske anfald og som antikonvulsive medikamenter i nyfødte.

Benzodiazepiner er medikamenter, der er indiceret til behandling af angst og agitation, psykosomatiske sygdomme og delirium tremener. Ligeledes bruges de som muskelafslappende midler og krampestillende og beroligende medikamenter.

Bivirkninger

Bivirkningerne forårsaget af forbrug af barbiturater er normalt brede og alvorlige. Disse medikamenter forårsager normalt svimmelhed, tab af bevidsthed, dysarthria, ataksi, paradoksal stimulering på grund af adskillelse af adfærd og depression af nervesystemet, åndedrætsfunktion og det kardiovaskulære system.

I modsætning hertil er bivirkningerne af benzodiazepiner mere begrænsede og milde. Disse stoffer kan forårsage svimmelhed, bevidsthedstab, ataksi, adfærdsmæssig hæmning og dermatitis.

Tolerance og afhængighed

Forbruget af barbiturater forårsager let tolerance og afhængighed. Dette betyder, at kroppen i stigende grad kræver højere doser for at opleve de ønskede effekter og efterfølgende kræver, at stoffets forbrug fungerer korrekt (afhængighed).

Billedet af afhængighed af barbiturater svarer til det ved kronisk alkoholisme. Når en person, der er afhængig af barbiturater, undertrykker forbruget, oplever de normalt et abstinenssyndrom, der er kendetegnet ved anfald, hypertermi og vrangforestillinger.

På den anden side genererer benzodiazepiner kun afhængighed, hvis de indtages kronisk og i høje doser. Som med barbiturater kan tilbagetrækning af benzodiazepiner give et abstinensmønster svarende til det ved kronisk alkoholisme.

Lægemiddelinteraktioner

Barbiturater interagerer med mere end 40 lægemidler på grund af den enzymatiske ændring, de producerer i leveren. I modsætning hertil oplever benzodiazepiner kun en summativ effekt med alkohol.

Referencer

1. Asano T, Ogasawara N. Chlorid-afhængig stimulering af GABA og benzodiazepinreceptorbinding med barbiturater. Brain Res 1981; 255: 212-216.
2. Chang, Suk Kyu.; Hamilton, Andrew D. (1988). "Molekylær genkendelse af biologisk interessante underlag: Syntese af en kunstig receptor for barbiturater, der anvender seks brintbindinger". Tidsskrift for American Chemical Society. 110 (4): 1318-1319.
3. Neal, MJ (februar 1965). »Den hyperalgesiske handling af barbiturater hos mus». British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 170–177.
4. Neuroscience for Kids - Barbiturates ». Arkiveret fra originalen den 16. juni 2008. Hentet 2008-06-02.
5. Vesce GD Nicholls WH Soine S. Duan et. til CM Anderson, BA Norquist. Barbiturater inducerer mitokondrial depolarisering og potentierer excitotoksisk neuronal død. tidsskriftet for neurovidenskab, november 2002; 22 (21): 9203-9209.
6. Teichberg VI, Tal N., Goldberg O. og Luini A. (1984) Barbiturater, alkoholer og CNS-excitatoriske neurotransmission: specifikke effekter på kainat- og quisqualatreceptotrene. Brain Res., 291, 285-292.