NK-CELLER: EGENSKABER, FUNKTIONER, TYPER, VÆRDIER - BIOLOGI - 2025

De NK-celler (fra det engelske N atural K iller celler), naturlige dræberceller eller naturlige celledræbende celler, er en type lymfocyteffektor involveret i reaktionerne i det medfødte immunsystem eller uspecifik.

Disse celler blev opdaget for mere end 40 år siden, og nogle forfattere beskriver dem som "granulære lymfocytter", som i modsætning til T- og B-lymfocytter deltager i det medfødte immunrespons og ikke gennemgår genetiske omorganiseringsprocesser i deres kimlinjer.

Fotografi af en menneskelig naturlig dræbercelle (Kilde: NIAID via Wikimedia Commons)

Da de ikke udtrykker de fælles markører for de to andre klasser af lymfocytter, blev NK-celler oprindeligt kaldt "nulceller". Imidlertid viste yderligere undersøgelser, at de var lymfocytter med store granulocytter.

Disse celler er i stand til at kontrollere forskellige typer af tumorer og mikrobielle infektioner ved at begrænse deres spredning og vævsbeskadigelse. Desuden kan de lysse forskellige typer celler uden en defineret antigen stimulering.

NK-celler er ekstremt vigtige celler i den første forsvarslinje mod patogener, et faktum, der er blevet vist gennem undersøgelser, hvor mennesker, der mangler NK-celler, kan lide dødelige infektioner i løbet af barndommen.

egenskaber

Funktion af den naturlige dræbercelle, forhold til sygdom og placering i den menneskelige krop. Kilde: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

NK-celler findes i en lavere andel end nogen af ​​de to andre klasser af lymfocytter (de udgør 2 til 10% af cirkulerende lymfocytter), og da de hører til det medfødte forsvarssystem, menes det, at de var blandt de første involverede celleelementer. til beskyttelse af flercellede organismer.

Ligesom T-lymfocytter og B-lymfocytter er NK-celler en del af det pattedyrs hæmatopoietiske system og stammer fra forfædre-hæmatopoietiske celler, der udtrykker CD34 + -membranmarkørerne, der også er kendt som HPC-celler.

Mens T-lymfocytter vides at modne i thymus og B-lymfocytter til at modne i knoglemarven, har forsøg på at bestemme den komplette udviklingsvej for NK'er fra HPC-forløbere ikke været fuldstændigt succesrige; de er kun kendt for at være thymus-uafhængige.

NK-celler udtrykker adhæsionsmolekyler på deres membranoverflade kendt som CD2, LFA-1, NCAM eller CD56. De udtrykker også receptorer med lav affinitet for den konstante del (Fc) af immunoglobulin IgG, der samlet kaldes FcyRIIIA eller CD16.

Cytosoliske komponenter

Det indre af en naturlig cytocidal celle er pakket med store cytosoliske granuler, der er fyldt med perforin, granzymes og proteoglycans.

Perforiner er poredannende proteiner, der "gennemborer" plasmamembranen i celler, der er angrebet af NK'er. Granzymes er på den anden side serinproteaser, der kommer vej ind i celler gennem porerne dannet af perforiner og nedbryder intracellulære proteiner.

Den kombinerede virkning af perforiner og granzym resulterer i arrestation af produktionen af ​​virale eller bakterielle proteiner og i apoptose eller programmeret celledød af den inficerede celle.

Funktioner

Farvet scanningselektronmikrograf af en naturlig dræbercelle fra en human donor. Kilde: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) CC BY-SA 2.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0)

Naturlige dræberceller fungerer naturligt ved eliminering af "mål" eller "mål" -celler naturligt, det vil sige spontant og uden meget specificitet, da de ikke kræver nogen form for antigent priming.

En af de vigtigste funktioner i denne gruppe af celler er deres evne til at dræbe tumorceller, især dem, der hører til de hæmatopoietiske afstamninger, samt celler, der er invaderet af forskellige typer vira og / eller bakterier.

Dets aktivitet er stærkt stimuleret af faktorer som IFN-a og ß-interferoner såvel som af interleukin IL-12.

Takket være det faktum, at disse celler producerer nogle vigtige cytokiner til immunsystemet, deltager NK'er i immunregulering, både i de medfødte og adaptive eller specifikke systemer.

For eksempel kan produktionen af ​​interferon-gamma (IFN-y) i NK-celler forstyrre makrofagens deltagelse i medfødt immunitet, da dette molekyle forstyrrer fagocytiske og mikrobicidale aktiviteter.

Samtidig kan IFN-y produceret af naturlige cytocider ændre engagementet i hele populationer af hjælper-T-celler, da IFN-y også hæmmer ekspansion og udvikling af en population i forhold til en anden.

NK-celler repræsenterer den første forsvarslinje under virale infektioner, da de kontrollerer replikation af vira, mens cytotoksiske T-celler aktiveres, spredes og differentieres, hvilket kan tage mere end 6 dage.

typer

NK-cellepopulationer er ret heterogene, både fænotypisk, funktionelt og anatomisk. Derudover afhænger dens egenskaber af den type organisme, der studeres.

I gnavere

I den murine (mus) model er der beskrevet tre forskellige sæt naturlige cytocidale celler, der adskiller sig fra hinanden ved ekspression af markørerne CD11b og CD27. I denne forstand er der celler CD11bdullCD27 +, CD11b + CD27 + og CD11b + CD27dull.

Superscriptet "kedeligt" henviser til "slukket" eller "inaktivt" og bruges i dette tilfælde til at beskrive tilstanden af ​​kedelig på overfladen af ​​murine celler.

CD11bdullCD27 + -celler adskiller sig fra en dobbelt positiv type forløber (CD11b + CD27 +), som igen giver anledning til den mere modne type NK-celler i gnavere: CD11b + CD27dull.

Både de dobbelte positive linjer og CD11b + CD27-drækningslinier er kendetegnet ved at eliminere deres målceller og ved at udskille et cytokin kendt som interferon (INF-y). Sidstnævnte er imidlertid i noget, der kaldes "replikativ senescence."

De tre typer NK-celler er fordelt i forskellige væv. CD11bdullCD27 + -celler er overvejende i lymfeknuder og knoglemarv. CD11b + CD27-dråbe celler er rigelige i blod, milt, lunger og lever; I mellemtiden har dobbelt positive celler en mere homogen eller systemisk fordeling.

Hos mennesker

NK-celler hos mennesker klassificeres også efter de overflademarkører, de udtrykker, men i dette tilfælde er de differentieret ved tilstedeværelsen af ​​markørerne CD56dim og CD56bright. Overskrifterne "dim" og "lys" henviser til henholdsvis "mørk" og "lys".

Forskellene mellem disse celler ligger i egenskaberne "målsøgning" for hver enkelt, der er givet ved tilstedeværelsen af ​​en eller en anden markør.

I perifert blod og milt hos mennesker er den vigtigste type NK-celle kendt som CD56dimCD16 +, som normalt udtrykker porphyrinproteinet og er cytotoksisk. De producerer også IFN-y som et resultat af interaktion med tumorceller under in vitro-betingelser.

CD56brødeCD16-celler findes i lymfeknuder og mandler, som i stedet for at fremstille porphyrin udskiller cytokinet IFN-y som respons på stimulering af interleukiner IL-12, IL-15 og IL-18.

Hos mennesker og gnavere antages mandlerne og andre sekundære lymfoide organer at være produktionssteder og modning af de fleste NK-celler.

Nogle undersøgelser antyder, at der er en vis lighed mellem humane CD56-brødceller og gnaver-CD11-drilleceller med hensyn til anatomisk placering, fænotype egenskaber, perforin-cytosolisk indhold, proliferativt potentiale og overfladekspression af interleukin IL-7R.

Normale værdier

Disse har en relativt kort halveringstid (ca. 2 uger), og det antages, at der i et voksent menneske er omkring 2 billioner celler i omløb. De er rigelige i blod, milt og andre lymfoide og ikke-lymfoide væv.

Undersøgelser viser, at den normale koncentration hos voksne mænd og kvinder er omkring 200 til 600 celler pr. Testet blodprøve.

Aktivering og modning

NK-cellemedieret kræftcelledrab (Kilde: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

Intensiteten og kvaliteten af ​​cytotoksiske responser af NK-celler afhænger af mikro-miljøet genereret af cytokinerne og af interaktionen med andre celler i immunsystemet, især med T-celler, dendritiske celler og makrofager.

Blandt de aktiverende cytokiner af NK-celler er interleukiner, specifikt IL-12, IL-18 og IL-15; såvel som type I-interferon (IFN-I). Interferon og interleukiner er potente aktivatorer til effektfunktionen af ​​NK'er.

Interleukin IL-2 er også involveret i fremme af proliferation, cytotoksicitet og cytokinsekretion af NK-celler.

IL-15 er afgørende for differentiering af NK'er, medens IL-2 og IL-18 er essentielle for den efterfølgende modning af sådanne celler.

Aktiveringsproces

Naturlige cytocidale celler aktiveres takket være genkendelsen af ​​selvmolekyler (en proces, der på engelsk kaldes ”anerkendelse af selvmolekyler”), der udtrykkes konstitutivt under stabil tilstand.

I deres membraner udtrykker disse celler forskellige medlemmer af en familie af overfladeproteiner, der indeholder to eller tre immunoglobulinlignende domæner i deres ekstracellulære dele og motiver svarende til aktiveringsdomænerne til immunoreceptorer via tyrosin i deres intracellulære region.

Hver NK-celle kan udtrykke en eller flere af disse receptorproteiner, og hver receptor er i stand til at genkende en specifik form for et hovedklasse I-histokompatibilitetskompleks (MHC-I) molekyle.

Genkendelsen mellem dette molekyle og receptoren på overfladen af ​​naturlige cytocidale celler fører til dannelse af et kompleks med rigelige peptider afledt af "selv" proteiner.

Receptorerne er for det meste inhiberende proteiner, der aktiverer en tyrosinphosphatase, der forhindrer cellen i at udsende normale responser.

Handlingsmekanisme

Eliminationen eller døden medieret af naturlige dræberceller svarer til den, der forekommer under den cytolytiske virkning af CD8 T-lymfocytter (cytotoksiske), skønt forskellen er, at NK er konstitutive cytotoksiske, dvs. at de ikke behøver at blive aktiveret før.

Aktive NK'er udtrykker FasL-liganden og inducerer således døden af ​​målceller, der udtrykker Fas-proteinet på deres overflade med relativ lethed.

Efter dannelsen af ​​det komplette FasL / Fas forekommer en proces, der er kendt som "degranulation", som ender med frigivelsen af ​​porphyrin og granzymer på de intercellulære kontaktsteder.

NK-cellemedieret kræftcelledrab (Kilde: Xu Y, Zhou S, Lam YW, Pang SW via Wikimedia Commons)

På trods af de førnævnte ligheder adskiller NK sig fra cytotoksiske T-celleformidlede mekanismer, idet genkendelsen af ​​deres målceller ikke er afhængig af proteiner i det største histokompatibilitetskompleks.

En anden forskel er, at NK-celler ikke har et "immunhukommelsessystem", hvilket demonstreres af det faktum, at deres aktivitet ikke øges efter en anden eksponering for deres målceller.

Forskel mellem sunde og inficerede celler

Naturlige cytocider skelner mellem en sund celle og en inficeret eller tumor (kræft) celle takket være en balance mellem aktiverende og inhiberende signaler, som genkendes af specifikke overfladeceptorer.

Disse receptorer er af to typer: lektintype (proteiner, der binder kulhydrater og andre proteiner) og immunoglobulintype (svarende til den konstante region af immunoglobuliner).

I sidstnævnte gruppe genkendes de dræbercelleimmunoglobulinlignende receptorer (KIR), der er i stand til at genkende og binde specifikke former for proteiner fra det vigtigste histokompatibilitetskompleks klasse I (HLA- B eller HLA-C).

Det er vigtigt at bemærke, at NK'er ikke "angriber" celler, der udtrykker normale niveauer af MHC klasse I-molekyler, men de dræber celler, der udtrykker fremmede molekyler af denne type, eller dem, der mangler nævnte markører (hvilket er typisk i tumorceller og inficeret af vira).

Markers

NK'er udtrykker nogle almindelige membranmarkører for monocytter og granulocytter og andre, der er typiske for T-lymfocytter.

På den anden side udtrykker naturlige cytocider forskellige grupper af overflademarkører, men det er endnu ikke klart, om heterogeniteten indikerer cellesubpopulationer eller stadier under deres aktivering eller modning.

Nogle eksempler på NK-cellemarkører er:

CD7, CD2 og CD5

NK-celler er afledt fra den samme overordnede, der giver anledning til T-celler. Denne overordnede celle udtrykker normalt markørerne CD7, CD2 og lejlighedsvis CD5.

CD2 er et molekylvægtprotein på 50 kDa, der også findes i T-celler. Det er kendt som et overfladeadhæsionsmolekyle og er involveret i aktiveringen af ​​T-celler.

CD5 er normalt til stede på T-celler og nogle B-celleundpopulationer.Det er en 67 kDa markør og har også klæbningsfunktioner.

CD7-markøren er typisk for hæmatopoietiske stamceller og er også fundet i visse T-celle-subpopulationer.Den har en molekylvægt på 40 kDa og fungerer i signaltransduktion.

CD11b

Denne receptor deles mellem NK'er, monocytter og granulocytter. Det har en molekylvægt på 165 kDa og er i stand til at forbinde med andre overflademarkører. Dets vigtigste funktioner er klæbende, især under fagocytose eller "opsonisering" processer.

CD16

Det er en 50-70 kDa receptor, der er bundet til et transmembrane phosphatidyl-inositolmolekyle. Det deltager i aktiveringen af ​​naturlige dræberceller og findes også i granulocytter og makrofager.

Det fungerer også som en receptor for den konstante region af gammakæden for nogle antistoffer.

CD27

Det findes i de fleste T-lymfocytter og er en 55 kDa-peptidkæde-homodimer. Det ser ud til at være medlem af tumornekrosefaktorreceptor (TNF-R) -familien og er også involveret i co-stimulering af T-celler.

CD56

Denne receptor er unik for NK-celler og er sammensat af 135 og 220 kDa kæder. Deltager i den "homotype" vedhæftning af disse celler.

Referencer

1. Abbas, A., Lichtman, A., & Pober, J. (1999). Cellular and Molecular Immunology (3. udg.). Madrid: McGraw-Hill.
2. Burmester, G., & Pezzutto, A. (2003). Farveatlas af immunologi Med bidrag fra. New York, USA: Thieme.
3. Caligiuri, MA (2008). Humane naturlige dræberceller. Blod, 112, 461–469.
4. Kindt, T., Goldsby, R., & Osborne, B. (2007). Kuby's Immunology (6. udg.). Mexico DF: McGraw-Hill Interamericana fra Spanien.
5. Mandal, A., & Viswanathan, C. (2015). Naturlige dræberceller: Ved helbred og sygdom. Hematol Oncol-stamcelle-Ther, 1–9.
6. Vivier, E., Tomasello, E., Baratin, M., Walzer, T., & Ugolini, S. (2008). Funktioner af naturlige dræberceller. Nature Immunology, 9 (5), 503–510.
7. Vivier, E., Zitvogel, L., Lanier, LL, Yokoyama, WM, & Ugolini, S. (2011). Medfødt eller tilpasningsdygtig immunitet? Eksempel på naturlige dræberceller. Videnskab, 331, 44-49.