ERYTHROPOIESIS: STADIER OG DERES EGENSKABER, REGULERING, STIMULANSER - BIOLOGI

Den erythropoiese er den proces, hvorved røde blodlegemer eller erythrocytter dannes. Disse blodlegemer har hos mennesker en gennemsnitlig levetid på 4 måneder og er ikke i stand til at reproducere sig selv. På grund af dette skal nye erythrocytter oprettes for at erstatte dem, der dør eller går tabt i blødninger.

Hos mænd er antallet af røde blodlegemer ca. 54 millioner pr. Ml, mens det hos kvinder er lidt lavere (48 millioner). Cirka 10 millioner erytrocytter tabes dagligt, så et lignende beløb skal udskiftes.

Humant blod, erytrocytter eller røde blodlegemer og to hvide blodlegemer. Taget og redigeret fra: Viascos.

Erythrocytter dannes af nukleare erythroblaster, der findes i den røde knoglemarv hos pattedyr, mens de i andre hvirveldyr produceres hovedsageligt i nyrerne og milten.

Når de når slutningen af deres dage, fragmenterer de; derefter omfatter celler, der kaldes makrofager, dem. Disse makrofager er til stede i leveren, rød knoglemarv og milt.

Når de røde blodlegemer ødelægges, genanvendes jernet til brug igen, mens resten af hæmoglobinet omdannes til et galdepigment kaldet bilirubin.

Erythropoiesis stimuleres af et hormon kaldet erythropoietin, men processen reguleres af forskellige faktorer, såsom temperatur, ilttryk, blandt andre.

Stadier og deres egenskaber

I voksne organismer forekommer erythropoiesis på specialiserede steder i den røde knoglemarv kaldet erythroblastic øer. Til dannelse af erythrocytter skal flere processer forekomme, lige fra celleproliferation til modning af røde blodlegemer, der passerer gennem forskellige stadier af celledifferentiering.

Når celler gennemgår mitotiske opdelinger, formindskes deres størrelse og deres kerne, såvel som kromatinkondensation og hæmoglobinisering. Derudover bevæger de sig væk fra oprindelsesområdet.

I de sidste stadier mister de kernen og andre organeller og vil komme i cirkulation og migrere gennem de cytoplasmatiske porer i endotelceller.

Nogle forfattere deler hele erythropoiesis-processen i to faser, den første af celleproliferation og differentiering; mens andre deler processen baseret på specifikke egenskaber ved cellen i hvert trin, når de observeres med Wrights plet. Baseret på sidstnævnte er stadierne af erythropoiesis:

1-bursting kolonidannende enheder

De er de første celler, der er følsomme over for erythropoietin, nogle forfattere kalder dem myeloide progenitorer, eller også BFU-E, for dets forkortelse på engelsk. De er kendetegnet ved at udtrykke overfladeantigener, såsom CD34, såvel som ved tilstedeværelsen af erythropoietinreceptorer i lave mængder.

2-Erythroid kolonidannende celler

Forkortet på engelsk som CFU-E er de i stand til at producere små erythroblasterkolonier. Et andet kendetegn ved disse celler er, at mængderne af erythropoietinreceptorer er meget højere end i burst-kolonidannende enheder.

3-Proerythroblasts

Betraktes som det første modningstrin for erytrocytter. De er kendetegnet ved deres store størrelse (14 til 19 um ifølge nogle forfattere, op til 25 um ifølge andre). Kernen er afrundet og præsenterer også nucleoli og rigelig kromatin.

Betraktes som det første modningstrin for erytrocytter. De er kendetegnet ved deres store størrelse (14 til 19 um ifølge nogle forfattere, op til 25 um ifølge andre). Kernen er stor, afrundet med kromatin arrangeret i form af filamenter og 2 eller 3 nukleoli.

I dette trin begynder plasma-jernoptagelse. De har en halveringstid på 20 timer for at give plads gennem mitose til næste trin.

4-basofile erytroblaster

Også kaldet normoblaster, de er mindre end deres forløbere. Disse celler pletter blå med vital farvning, det vil sige, de er basofile. Kernen kondenseres, kernen er forsvundet, og de har et stort antal ribosomer. I dette trin begynder syntesen af hæmoglobin.

I begyndelsen er de kendt som Type I-basofile erythroblaster, og efter mitotisk opdeling omdannes de til Type II, som forbliver basofiler og giver større hæmoglobinsyntesen. Den omtrentlige varighed af begge celler tilsammen ligner den for proerythroblasts.

Hæmoglobin. Taget og redigeret fra: Zephyris på det engelsksprogede Wikipedia.

5-polychromatofile erythroblaster

De dannes ved mitotisk opdeling af basofile erythroblaster af type II og er de sidste celler med kapacitet til at opdele ved mitose. Deres størrelse varierer fra 8 til 12 um, og de har en afrundet og kondenseret kerne.

Cytoplasmaet af disse celler er farvet blygrå med Wrights plet. Det har en høj koncentration af hæmoglobin, og antallet af ribosomer forbliver stort.

6-ortokromatiske erytroblaster

Farven på disse celler er lyserød eller rød på grund af den mængde hæmoglobin, de har. Dens størrelse er lidt mindre end dens forløbere (7 til 10 um), og den har en lille kerne, som udvises ved eksocytose, når cellerne modnes.

7-Reticulocytter

De dannes ved differentiering af ortokromatiske erythroblaster, mister organeller og fylder deres cytoplasma med hæmoglobin. De forbliver i den røde knoglemarv i to til tre dage, indtil de vandrer til blodet, hvor de vil afslutte deres modning.

8-Erythrocytter

De er de modne dannede elementer, slutproduktet af erythropoiesis, og som dannes ved modning af reticulocytter. De har en biconcave form på grund af fraværet af en kerne og interaktionen mellem erytrocyttecytoskelettet og to proteiner kaldet spektrin og actin.

De er de mest rigelige blodlegemer, de er dannet af reticulocytter. Hos pattedyr har de en biconcave form på grund af fraværet af en kerne og interaktionen mellem erytrocyttecytoskelettet og to proteiner kaldet spektrin og actin. I andre hvirveldyr er de afrundede og bevarer kernen.

Erythropoiesis-proces. Taget og redigeret fra A.mikalauskas på det litauiske sprog Wikipedia

Regulering af erythropoiesis

Selvom erythropoietin stimulerer dannelsen af røde blodlegemer for at forbedre blodets iltbærende kapacitet, er der flere grundlæggende mekanismer til at regulere denne dannelse, herunder:

Oxygentryk

Koncentrationen af ilt i blodet regulerer erythropoiesis. Når denne koncentration er meget lav i blodstrømmen til nyrerne, stimuleres produktionen af røde blodlegemer.

Denne lave koncentration af væv O2 kan forekomme på grund af hypoxæmi, anæmi, nyre iskæmi eller når hæmoglobinets affinitet for denne gas er højere end normalt.

Miescher i 1893 var den første, der antydede forholdet mellem vævshypoxi og erythropoiesis. Imidlertid stimulerer denne hypoxi ikke direkte knoglemarven til at producere røde blodlegemer, som Miescher antydede. Snarere inducerer den nyrerne til at producere hormonet erythropoietin.

Erythropoietinproduktion på grund af vævshypoxi er genetisk reguleret, og receptorerne, der detekterer sådan hypoxi, findes i nyren. Erythropoietinproduktionen øges også på grund af et fald i partielt oxygentryk i væv efter en blødning.

De celler, der fremstiller erythropoietin, findes i nyre og lever. Stigningen i produktionen af dette hormon under anæmi skyldes en stigning i antallet af celler, der producerer det.

Testosteron

Testosteron regulerer indirekte erythropoiesis ved at regulere jernniveauer i blodet. Dette hormon virker direkte på virkningen af et cytoplasmatisk protein kaldet BMP-Smad (knoglemorfogenetisk protein-Smad for dets akronym på engelsk) i hepatocytter.

På grund af virkningen af testosteron undertrykkes hepcidin-transkription. Dette hepcidin forhindrer passage af jern fra celler til plasma fra makrofager, der recirkulerer jern, hvilket fører til et drastisk fald i blodjern.

Når hypoferræmi forekommer, vil der være en hæmning af erythropoietin, da der ikke vil være noget jern til produktion af erythrocytter.

Temperatur

Det er vist, at temperatur har en effekt på erythripoiesis. Eksponering for meget lave temperaturer medfører behovet for at producere varme i tekstilerne.

Dette kræver forøgelse af mængden af erythrocytter for at tilføre ilt til perifert væv. Det er imidlertid ikke helt klart, hvordan denne type regulering forekommer.

Paracrine regulering

Tilsyneladende er der en produktion af erythropoietin af neuronerne i centralnervesystemet for at beskytte sig mod iskæmisk skade og apoptose. Forskere har imidlertid ikke været i stand til at bevise det endnu.

Erythropoiesis-stimulerende midler

Erythropoiesis-stimulerende midler (ESA'er) er midler, der er ansvarlige for at stimulere produktionen af erythrocytter. Erythropoietin er det hormon, der naturligt står for denne proces, men der er også syntetiske produkter med lignende egenskaber.

Erythropoietin er et hormon, der hovedsageligt syntetiseres i nyrerne. I de tidlige udviklingsstadier er leveren også involveret i den aktive produktion af erythropoietin. Efterhånden som udviklingen fortsætter, spiller det sidstnævnte organ mindre en rolle i processen.

Erythrocyten begynder at sprede receptorer for erythropoietin på membranoverfladen. Erythropoietin aktiverer en række intercellulære signaltransduktionskaskader, der oprindeligt producerer hæmoglobinsyntesen og får retikulocytterne til at virke hurtigere og frigøres i cirkulationen.

Kunstige ESA'er

Kunstige ESA'er klassificeres i generationer (første til tredje), afhængigt af den dato, de blev oprettet og markedsført. De ligner strukturelt og funktionelt erythropoietin.

Den første generation af ESA'er er kendt som epoetin alpha, beta og delta. De to første produceres ved rekombination fra dyreceller og har en halveringstid på ca. 8 timer i kroppen. Epoetin delta syntetiseres fra humane celler.

Darbepoetin alfa er en anden generation af ESA, produceret fra kinesiske hamsterceller ved hjælp af teknologi kaldet rekombinant DNA. Den har en halveringstid mere end tre gange den første generation af ESA'er. Som med epoetiner har nogle højtydende atleter brugt darbepoetin som et middel til doping.

Kontinuerlig Erythropoetin Receptor Activator, eller CERA for dens akronym på engelsk, er det generiske navn for tredje generation af ESA'er. De forsøger ikke at simulere erythropoietins struktur og funktion, men handler ved at stimulere dens receptor og dermed øge dens virkninger.

Dens halveringstid er flere uger i stedet for timer, ligesom de tidligere lægemidler. Anvendt kommercielt siden 2008, men dets ulovlige brug i sportsaktiviteter stammer tilsyneladende to til tre år før dens lovlige kommercialisering.

Ineffektiv erythropoiesis

Ineffektiv eller ineffektiv erythropoiesis opstår, når de dannede røde blodlegemer er defekte og ødelægges normalt før eller kort efter at de har forladt knoglemarven.

Ineffektiv erythropoiesis kan skyldes defekter i syntesen af nukleinsyrer, hemmegruppen eller globiner. Disse defekter forårsager forskellige typer anæmi.

Defekter ved nukleinsyresyntese

I dette tilfælde er der en mangel på folsyre og cobalamin, syntese af DNA hæmmes i kernen i cellerne, der fremmer erythrocytter, så de ikke er i stand til at opdele mitotisk. Cytoplasmaet øger på sin side volumen (makrocytose) med oprindelse i en stor celle kaldet megaloblast.

I disse tilfælde stammer en række anemier kaldet megaloblastiske anemier, hvoraf den mest almindelige er pernicious anæmi. I denne sygdom er der ingen absorption af vitamin B12 i tyndtarmen.

Andre årsager til megaloblastisk anæmi inkluderer fordøjelsessygdomme, malabsorption, folinsyremangel og på grund af visse medikamenter.

Symptomer på denne type anæmi inkluderer unormal bleghed, irritabilitet, appetitløshed, diarré, besvær med at gå eller muskelsvaghed. Afhængig af årsagen kan det behandles med vitamin- eller folinsyretilskud.

Defekter i syntesen af hemmegruppen

Ineffektiv erythropoiesis på grund af mangel på jernsyntese kan forårsage to typer anæmi; mikrocytisk anæmi på grund af jernmangel og sideroblastisk anæmi.

Mikrocytisk anæmi er kendt som en gruppe anemier, der er kendetegnet ved små og bleg røde blodlegemer, de kan have forskellige oprindelser, herunder thalassæmi og ineffektiv erythropoiesis.

Ved sideroblastisk anæmi er jern- og hæmosiderinniveauet meget høj. Haemosiderin er et gult pigment afledt af hæmoglobin og vises, når niveauerne af metallet er højere end normalt. Denne type anæmi forårsager død af basofiler i den røde knoglemarv, og der er ingen syntese af hæmoglobin.

Jernmangelanæmi. Taget og redigeret fra: Erhabor Osaro (lektor).

Det kaldes sideroblastisk anæmi, fordi erytrocytterne udvikler sig unormalt på grund af ophobningen af jern i form af granuler, idet de får navnet sideroblaster. Sideroblastisk anæmi kan være medfødt eller den kan være sekundær og have forskellige årsager.

Defekter ved globinsyntese

I dette tilfælde forekommer seglcelleanæmi og beta-thalassæmi. Sigdcelleanæmi er også kendt som seglcelleanæmi. Det produceres ved en genetisk mutation, der fører til substitution af glutaminsyre med valin under syntesen af beta-globin.

På grund af denne substitution falder hæmoglobinets affinitet for ilt, og der er atrofi af erythrocyten, hvilket får en seglform i stedet for den normale biconcave skiveform. Patienten med sigdcelleanæmi er modtagelig for mikroinfarktioner og hæmolyse.

Thalassemia er en sygdom forårsaget af en utilstrækkelig genetisk kodning af α- og β-globuliner, der fører til erythrocytts tidlige død. Der er omkring hundrede forskellige mutationer, der kan forårsage talassæmi med varierende sværhedsgrad.

Referencer

Erithropoiesis. På Wikipedia. Gendannet fra en.wikipedia.org.
JP Labbrozzi (2015). Produktion af erytrocytter fra navlestrengsblod CD34 ⁺ celler. Doktorafhandling. Det autonome universitet i Barcelona. Spanien.
H. Parrales (2018). Fysiologi af erythropoiesis. Gendannes fra cerebromedico.com.
Anæmi. På Wikipedia. Gendannet fra en.wikipedia.org.
Erithropoiesis stimulerende middel. På Wikipedia. Gendannet fra en.wikipedia.org.
Ineffektiv erithropoiesis. På Wikipedia. Gendannet fra en.wikipedia.org.

ERYTHROPOIESIS: STADIER OG DERES EGENSKABER, REGULERING, STIMULANSER - BIOLOGI - 2025