ERYTHROPOIETIN (EPO): EGENSKABER, PRODUKTION, FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den erythropoietin, hæmopoietin eller EPO er et glycoproteinhormon funktioner (cytokin) er ansvarlige for kontrollen af proliferation, differentiering og overlevelse af progenitorceller af erythrocytter eller røde blodlegemer i knoglemarv, dvs. erythropoiese.

Dette protein er en af ​​de forskellige vækstfaktorer, der styrer de hæmatopoietiske processer, ved hjælp af, fra en lille gruppe af pluripotente stamceller, de celler, der findes i blodet, dannes: erythrocytter, hvide blodlegemer og lymfocytter. Det vil sige cellerne i myeloide og lymfoide linjer.

Diagram, der repræsenterer Hemopoiesis, som inkluderer processen med erytrocyttdannelse eller Erythropoiesis, hvor erythropoietin virker (Kilde: OpenStax College via Wikimedia Commons)

Dets betydning ligger i den funktionelle betydning af celler, der hjælper med at formere sig, differentiere og modne, da erytrocytter er ansvarlige for transport af ilt fra lungerne til de forskellige væv i kroppen.

Erythropoietin var den første vækstfaktor, der blev klonet (i 1985), og dens administration til en vellykket behandling af anæmi forårsaget af nyresvigt er i øjeblikket godkendt af American Food and Drug Administration (FDA).

Forestillingen om, at erythropoiesis styres af en humoral faktor (opløselig faktor til stede i cirkulationen) blev foreslået for mere end 100 år siden af ​​Carnot og Deflandre, når de studerede de positive effekter på stigningen i procentdel af røde celler i kaniner behandlet med serum. af anemiske dyr.

Imidlertid var det først i 1948, at Bonsdorff og Jalavisto introducerede udtrykket "erythropoietin" for at beskrive den humorale faktor med en specifik implikation for produktionen af ​​erythrocytter.

egenskaber

Erythropoietin er et protein fra glycoprotein-familien. Det er stabilt ved sure pH-værdier og har en molekylvægt på ca. 34 kDa.

Det har ca. 193 aminosyrer, herunder en 27-rest hydrofob N-terminal region, som fjernes ved ko-translationel behandling; og en argininrest i position 166, der også går tabt, så det cirkulerende protein har 165 aminosyrer.

I dens struktur kan der ses dannelsen af ​​to disulfidbroer mellem cysteinrester, der er til stede i positionerne 7-161 og 29-33, som er knyttet til dens funktion. Det består af mere eller mindre 50% alfa-helikser, som tilsyneladende deltager i dannelsen af ​​en kugleformet region eller del.

Det har 40% kulhydrater repræsenteret af tre oligosaccharidkæder N-bundet til forskellige asparaginsyrerester (Asp) og en O-kæde bundet til en serinrest (Ser). Disse oligosaccharider er primært sammensat af fucose, mannose, N-acetyl glucosamin, galactose og N-acetyl neuraminic acid.

Kulhydratregionen i EPO udfører flere roller:

- Det er vigtigt for dets biologiske aktivitet.

- Beskytter det mod nedbrydning eller skade forårsaget af iltfrie radikaler.

- Oligosaccharidkæderne er nødvendige til sekretion af det modne protein.

Hos mennesker er genet, der koder for dette protein, placeret i midten af ​​den lange arm af kromosom 7, i regionen q11-q22; det findes i en enkelt kopi i et område på 5,4 kb og har fem eksoner og fire introner. Homologistudier viser, at dens sekvens deler 92% identitet med andre primater og 80% med nogle gnavere.

Produktion

I fosteret

Under fosterudvikling produceres erythropoietin hovedsageligt i leveren, men det er blevet bestemt, at det gen, der koder for dette hormon, i dette samme trin også udtrykkeligt udtrykkes i midten af ​​nyrenefronerne.

Hos voksne

Efter fødslen, i hvad der kunne betragtes som alle de postnatale stadier, produceres hormonet i det væsentlige i nyrerne. Specifikt af cellerne i cortex og overfladen af ​​nyrecorpusklerne.

Leveren deltager også i produktionen af ​​erythropoietin i de postnatale stadier, hvorfra ca. 20% af det samlede cirkulerende EPO-indhold udskilles.

Andre "ekstremenære" organer, hvor erythropoietinproduktion er blevet påvist inkluderer perifere endotelceller, vaskulære glatte muskelceller og insulinproducerende celler.

Nogle EPO-sekretionscentre er også kendt for at eksistere i det centrale nervesystem, herunder hippocampus, cortex, hjerneendotelceller og astrocytter.

Regulering af erythropoietinproduktion

Produktionen af ​​erythropoietin kontrolleres ikke direkte af antallet af røde blodlegemer i blodet, men af ​​tilførslen af ​​ilt i vævene. En mangel på ilt i vævene stimulerer produktionen af ​​EPO og dets receptorer i leveren og nyrerne.

Denne hypoxia-medierede aktivering af genekspression er produktet af aktiveringen af ​​stien til en familie af transkriptionsfaktorer kendt som hypoxia-inducerbar faktor 1 (HIF-1).

Hypoxia inducerer derefter dannelse af mange proteinkomplekser, der udfører forskellige funktioner i aktiveringen af ​​erythropoietinekspression, og som binder direkte eller indirekte til faktorer, der oversætter aktiveringssignalet til promotoren af ​​EPO-genet, der stimulerer dets transkription..

Andre stressfaktorer, såsom hypoglykæmi (lavt blodsukker), stigning i intracellulært calcium eller tilstedeværelsen af ​​reaktive iltarter, udløser også HIF-1-stien.

Handlingsmekanisme

Erythropoietins virkningsmekanisme er ret kompliceret og afhænger hovedsageligt af dens evne til at stimulere forskellige signaleringskaskader involveret i celleproliferation, som igen er relateret til aktivering af andre faktorer og hormoner.

I den menneskelige krop af en sund voksen er der en balance mellem produktion og ødelæggelse af røde blodlegemer eller erytrocytter, og EPO deltager i at opretholde denne balance ved at erstatte de forsvindende erytrocytter.

Når den disponible mængde ilt i vævene er meget lav, øges ekspressionen af ​​genet, der koder for erythropoietin, i nyrerne og leveren. Stimuleringen kan også gives ved store højder, hæmolyse, tilstande med svær anæmi, blødning eller langvarig eksponering for kulilte.

Disse tilstande genererer en tilstand af hypoxi, der får udskillelsen af ​​EPO til at stige, til at producere et større antal røde celler, og fraktionen af ​​reticulocytter i omløb, som er en af ​​forfadercellerne til erythrocytter, stiger også.

Hvem handler EPO?

Ved erythropoiesis er EPO primært involveret i spredning og differentiering af stamceller, der er involveret i røde blodlegemer (erythrocytiske progenitorer), men det aktiverer også mitose i proerythroblaster og basofile erythroblaster og fremskynder også frigivelsen af retikulocytterne af knoglemarven.

Det første niveau, hvormed proteinet fungerer, er i forebyggelsen af ​​programmeret celledød (apoptose) af forstadierceller dannet i knoglemarven, hvilket det opnår ved inhiberende interaktion med de faktorer, der er involveret i denne proces.

Hvordan virker det?

Celler, der reagerer på erythropoietin, har en specifik receptor for erythropoietin kendt som erythropoietinreceptoren eller EpoR. Når proteinet danner et kompleks med dets receptor, overføres signalet ind i cellen: mod kernen.

Det første trin til signaloverførsel er en konformationel ændring, der finder sted, efter at proteinet binder til dets receptor, som samtidig er bundet til andre receptormolekyler, der aktiveres. Blandt dem er Janus-tyrosinkinase 2 (Jack-2).

Blandt nogle af de veje, der aktiveres nedstrøms, efter at Jack-2 formidler phosphorylering af tyrosinrester fra EpoR-receptoren, er MAP-kinase og proteinkinase C-sti, der aktiverer transkriptionsfaktorer, der øger udtrykket af specifikke gener.

Funktioner

Som mange hormonelle faktorer i organismer er erythropoietin ikke begrænset til en enkelt funktion. Dette er blevet belyst gennem adskillige undersøgelser.

Ud over at fungere som en proliferations- og differentieringsfaktor for erythrocytter, som er væsentlige for transport af gasser gennem blodbanen, ser erythropoietin ud til at udføre nogle yderligere funktioner, ikke nødvendigvis relateret til aktivering af celleproliferation og differentiering.

Ved forebyggelse af skader

Undersøgelser har antydet, at EPO forhindrer celleskade, og selv om dens virkningsmekanismer ikke er nøjagtigt kendt, menes det, at det kan forhindre apoptotiske processer produceret ved reduceret eller fraværende iltspænding, stimulere toksicitet og eksponering for frie radikaler.

Ved apoptose

Dens deltagelse i forebyggelse af apoptose er undersøgt ved interaktion med bestemmende faktorer i signaleringskaskaderne: Janus-tyrosinkinase 2 (Jak2), caspase 9, caspase 1 og caspase 3, glycogen synthase kinase-3β, aktiveringsfaktor for apoptotiske proteaser 1 (Apaf-1) og andre.

Funktioner i andre systemer

Det deltager i hæmningen af ​​cellulær betændelse ved at hæmme nogle pro-inflammatoriske cytokiner, såsom interleukin 6 (IL-6), tumor nekrose faktor alfa (TNF-a) og monocyt-kemotrekant protein 1.

I det vaskulære system er det vist, at det samarbejder om at opretholde sin integritet og i dannelsen af ​​nye kapillærer fra eksisterende kar i områder uden vaskulatur (angiogenese). Derudover forhindrer det permeabiliteten af ​​blod-hjerne-barrieren under kvæstelser.

Det antages at stimulere postnatal neovaskularisering ved at øge mobiliseringen af ​​stamceller fra knoglemarven til resten af ​​kroppen.

Det spiller en vigtig rolle i udviklingen af ​​neurale stamceller gennem aktivering af den nukleare faktor KB, der fremmer produktionen af ​​nervestamceller.

EPO spiller sammen med andre cytokiner og har en "modulatorisk" rolle i kontrollen af ​​sprednings- og differentieringsveje for megakaryocytter og granulocyt-monocytter.

Referencer

1. Despopoulos, A., & Silbernagl, S. (2003). Color Atlas of Physiology (5. udg.). New York: Thieme.
2. Jelkmann, W. (1992). Erythropoietin: Struktur, kontrol af produktion og funktion. Fysiologiske anmeldelser, 72 (2), 449-489.
3. Jelkmann, W. (2004). Molekylærbiologi af Erythropoietin. Intern medicin, 43 (8), 649–659.
4. Jelkmann, W. (2011). Regulering af erythropoietinproduktion. J. Physiol. 6, 1251-1258.
5. Lacombe, C., & Mayeux, P. (1998). Biologi af Erythropoietin. Haematologica, 83, 724–732.
6. Maiese, K., Li, F., & Zhong, Z. (2005). Nye efterforskningssteder for erythropoietin. JAMA, 293 (1), 1–6.