INFLAMASOME: AKTIVERING OG FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025

Den inflammasome er et kompleks sammensat af flere proteindomæner placeret i cellecytosolen, hvis funktion er at fungere som receptorer og sensorer til det medfødte immunsystem. Denne platform er en forsvarsbarriere mod indtræden af ​​patogene mikroorganismer, der udløser en inflammatorisk respons formidlet af aktiveringen af ​​caspase-1.

Flere undersøgelser på mus angiver inflammasomets rolle i udseendet af alvorlige sygdomme for folkesundheden. Af denne grund er uddybningen af ​​medikamenter, der påvirker inflammatoriet til forbedring af inflammatoriske sygdomme, blevet undersøgt.

Struktur af den inflamasome. Af Haitao Guo fra Wikimedia Commons.

Inflammasomer inducerer inflammatoriske, autoimmune og neurodegenerative sygdomme, såsom multipel sklerose, Alzheimers og Parkinsons. Samt metabolske forstyrrelser såsom åreforkalkning, type 2-diabetes og fedme.

Opdagelsen blev gjort af en gruppe forskere under ledelse af Dr. Tschopp (Martinon 2002). Dannelsen af ​​denne struktur skyldes induktionen af ​​immunresponsen, hvis formål er at eliminere patogene mikroorganismer eller fungere som en sensor og aktivator af cellulære inflammatoriske processer.

Samlingen af ​​denne platform producerer stimulering af procaspase-1 eller procaspase-11, som derefter bevirker dannelsen af ​​caspase-1 og caspase-11. Disse begivenheder fører til produktion af interleukin-1 pro-inflammatoriske cytokiner, kaldet interleukin-1 beta (IL-1β) og interleukin-18 (IL-18), der kommer fra proIL-1β og proIL-18.

Inflammasomer er vigtige strukturer, der aktiveres af en række PAMP'er (patogen-associerede molekylære mønstre) og DAMP'er (skade-associerede molekylære mønstre). De inducerer spaltning og frigivelse af de pro-inflammatoriske cytokiner interleukin-1 beta (IL-1p) og interleukin-18 (IL-18). De dannes af en nucleotid-bindende domæneceptor (NLR) eller AIM2, ASC og caspase-1.

Aktivering af inflammasomet

Inflammasomer er soldater, der optræder i cytecolcellen. Denne type respons skyldes tilstedeværelsen af ​​mistænkelige midler, såsom PAMP'er og DAMP'er (Lamkanfi et al, 2014). Aktivering af cytoplasmatiske nukleotidbindende domæne (NLR) familiereceptorer skaber komplekset.

Nogle eksempler er NLRP1, NLRP3 og NLRC4, såvel som andre receptorer, såsom den såkaldte fraværende i melanom 2 (AIM2). Inden for denne gruppe er det inflammasom, der er blevet vurderet i højere grad, NLRP3 på grund af dets store patofysiologiske betydning i infektiøse og inflammatoriske processer. Adapterproteinet ASC og effektorprotein caspase-1 deltager også.

Fødsel af NLRP3

NLRP3-inflammasomet opstår som respons på en gruppe af signaler, der kan være bakterie-, svampe-, protozoal- eller virale komponenter. Såvel som andre faktorer, såsom adenosintriphosphat (ATP), silica, urinsyre, visse poreinducerende toksiner, blandt mange andre (Halle 2008). Strukturen af ​​NLRP3 er vist i figur 1.

NLRP3-inflammasomet aktiveres af forskellige signaler, der ligner fyrværkeri, der signaliserer denne struktur til at begynde at arbejde. Eksempler er udgangen af ​​kalium fra cellen, produktionen af ​​iltreaktive komponenter i mitokondrierne (ROS), frigivelsen af ​​cardiolipin, mitochondrial DNA eller cathepsin.

Molekylære signaler relateret til patogene (PAMP) eller fareinducerende (DAMP) mikroorganismer og pro-inflammatoriske cytokiner (såsom TNF-a, IL-1β, IL-6, IL-18), vekker NF-kB. Dette er signalet til aktivering af NLRP3-inflammasomet. Det inducerer produktionen af ​​NLRP3, pro-IL1p og pro-IL-18 og af pro-inflammatoriske cytokiner, såsom IL-6, IL-8 og TNF-a, blandt andre.

Et efterfølgende signal fortæller, at NLRP3-inflammasomet skal samles, så at NLRP3 / ASC / Pro-caspase-1-komplekset derefter vises og informerer caspase-1 om, at det skal aktiveres. Det efterfølgende trin inducerer pro-IL-1p og pro-IL-18 til at modne, og IL-1ß og IL-18 stammer fra deres aktive former.

IL-1β og IL-18 er cytokiner, der understøtter den inflammatoriske proces. I forbindelse med disse begivenheder kan apoptose og piroptose også forekomme.

NLRP3 aktiveringsmodeller. Af Rjoo317 fra Wikimedia Commons.

Funktioner af den inflammasome

NLRP3-inflammosomet findes i makrofager, monocytter, dendritiske celler og neutrofiler. Det kan være en engel, når den angriber smitsomme stoffer ved at aktivere den inflammatoriske proces. Eller tværtimod en dæmon, der kan fremkalde fremskridt med forskellige sygdomme. Dette er forårsaget af en uorden og ukontrolleret aktivering, når dens regulering påvirkes.

Den inflammasome er den vigtigste aktør i begivenheder i fysiologi og patologi af nogle sygdomme. Det er observeret at være involveret i lidelser forbundet med betændelse. For eksempel type 2-diabetes og åreforkalkning (Duewell et al, 2010).

Nogle undersøgelser viser, at autoinflammatoriske syndromer skyldes problemer i reguleringen af ​​NLPR3, hvilket forårsager en meget dyb og forstyrret kronisk betændelse, tilsyneladende forbundet med produktionen af ​​IL-1β. Med brugen af ​​antagonister mod dette cytokin reducerer sygdommen dens skadelige virkninger på påvirkede individer (Meinzer et al, 2011).

Inflammasomes rolle i udviklingen af ​​sygdomme

Nogle undersøgelser har vist, at inflammasomer er vigtige i skaden forårsaget af leversygdomme. Imaeda et al. (2009) antyder, at NLRP3-inflammasomet virker ved acetaminophen-hepatotoksicitet. Disse undersøgelser observerer, at mus behandlet med acetaminophen og mangel på NLRP3 har lavere dødelighed.

NLRP3-inflammasomet fungerer som en regulator af tarmhomeostase ved at modulere immunresponset mod tarmens mikrobiota. I mus med NLRP3-mangel ændres mængden og typen af ​​mikrobiota (Dupaul-Chicoine et al, 2010).

Afslutningsvis kan inflammasomet fungere på den gode side som en molekylær platform, der angriber infektioner, såvel som på den mørke side som en aktivator af Parkinsons, Alzheimers, type 2-diabetes mellitus eller åreforkalkning, for blot at nævne nogle få.

Referencer

1. Strowig, T., Henao-Mejia, J., Elinav, E. & Flavell, R. (2012). Inflammasomer i sundhed og sygdom. Natur 481, 278-286.
2. Martinon F, Burns K, Tschopp J. (2002). Inflammasomet: en molekylær platform, der udløser aktivering af inflammatoriske caspaser og behandling af proIL-beta. Mol Cell, 10: 417-426.
3. Guo H, Callaway JB, Ting JP. (2015). Inflammasomer: virkningsmekanisme, rolle i sygdom og terapeutika. Nat Med, 21 (7): 677-687.
4. Lamkanfi, M. & Dixit, VM (2014). Mekanismer og funktioner af inflammasomer. Cell, 157, 1013-1022.
5. Halle A, Hornung V, Petzold GC, Stewart CR, Monks BG, Reinheckel T, Fitzgerald KA, Latz E, Moore KJ & Golenbock DT. (2008). NALP3-inflammasomet er involveret i det medfødte immunrespons mod amyloid-beta. Nat. Immunol, 9: 857-865.
6. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. (2010). NLRP3-inflammasomer er påkrævet til atherogenese og aktiveres af kolesterolkrystaller. Nature, 464 (7293): 1357-1361.
7. Meinzer U, Quartier P, Alexandra JF, Hentgen V, Retornaz F, Koné-Paut I. (2011). Interleukin-1 målrettet medicin i familiel middelhavsfeber: en caseserie og en gennemgang af litteraturen. Semin Arthritis Rheum, 41 (2): 265-271.
8. Dupaul-Chicoine J, Yeretssian G, Doiron K, Bergstrom KS, McIntire CR, LeBlanc PM, et al. (2010). Kontroll af intestinal homeostase, colitis og colitis-associeret kolorektal kræft ved de inflammatoriske caspaser. Immunitet, 32: 367-78. doi: 10.1016 / j.immuni.2010.02.012