MUSCARINISKE RECEPTORER: STRUKTUR, TYPER OG DERES FUNKTIONER, ANTAGONISTER - BIOLOGI - 2025

De muscariniske receptorer er molekyler, der medierer virkningerne af acetylcholin (ACh) og er placeret i den postsynaptiske membran i synapser, hvor nævnte neurotransmitter frigives; navnet kommer fra dets følsomhed over for den muskarine alkaloid, der er produceret af Amanita muscaria-svampen.

I det centrale nervesystem er der flere neuronale samlinger, hvis aksoner frigiver acetylcholin. Nogle af dem ender i selve hjernen, mens de fleste udgør de motoriske veje til knoglemuskler eller effektorveje i det autonome nervesystem for kirtler og hjerte- og glatte muskler.

Acetylcholin-neuroreceptoren under synapse og dets respektive receptorer på den postsynaptiske membran (Kilde: bruger: Pancrat via Wikimedia Commons)

Acetylcholin frigivet ved de neuromuskulære forbindelser af knoglemuskulaturen aktiverer kolinerge receptorer kaldet nicotiniske receptorer på grund af deres følsomhed over for alkaloid nikotin, og som også findes i ganglioniske synapser i det autonome nervesystem (ANS).

De postganglioniske neuroner i den parasympatiske deling af dette system udøver deres funktioner ved at frigive acetylcholin, der virker på de muskarine kolinerge receptorer, der er placeret på effektorcellemembranerne, og inducerer elektriske ændringer i dem på grund af permeabilitetsændringer i deres ionkanaler.

Kemisk struktur af neurotransmitteren acetylcholin (Kilde: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Struktur

Muscarinreceptorer hører til familien af ​​metabotrope receptorer, et udtryk, der betegner de receptorer, der ikke er rigtigt ionkanaler, men snarere proteinstrukturer, der, når de aktiveres, udløser intracellulære metaboliske processer, der ændrer aktiviteten af ​​de rigtige kanaler.

Udtrykket bruges til at differentiere dem fra ionotropiske receptorer, som er ægte ioniske kanaler, der åbner eller lukker ved den direkte virkning af neurotransmitteren, som det er tilfældet med de nikotiniske receptorer, der allerede er nævnt i de neuromuskulære plader i skeletmuskulaturen.

Inden for de metabotrope receptorer er muscarine receptorer inkluderet i gruppen kendt som G-protein-koblede receptorer, fordi afhængig af deres type er deres virkning formidlet af nogle varianter af nævnte protein, såsom Gi, en hæmmer af adenylcyclase, og Gq eller G11, som aktivere phospholipase C (PLC).

Muscariniske receptorer er lange integrerede membranproteiner; De har syv transmembrane segmenter sammensat af alfa-helixer, som sekventielt krydser membranlipid-dobbeltlaget. Inde på den cytoplasmatiske side forbinder de sig med det tilsvarende G-protein, der transducerer ligand-receptorinteraktion.

Typer af muskarinreceptorer og deres funktioner

Mindst 5 typer muscarinreceptorer er blevet identificeret og betegnes ved hjælp af bogstavet M efterfulgt af et tal, nemlig: M1, M2, M3, M4 og M5.

M1-, M3- og M5-receptorerne danner M1-familien og er karakteriseret ved deres tilknytning til Gq- eller G11-proteiner, medens M2- og M4-receptorerne er fra M2-familien og er forbundet med Gi-proteinet.

- M1-modtagere

De findes hovedsageligt i centralnervesystemet, i de eksokrine kirtler og i ganglierne i det autonome nervesystem. De er koblet til Gq-proteinet, der aktiverer enzymet phospholipase C, der omdanner phosphatidylinositol (PIP2) til inositol-triphosphat (IP3), der frigiver intracellulært Ca ++, og diacylglycerol (DAG), der aktiverer proteinkinase C.

- M2-modtagere

De findes hovedsageligt i hjertet, hovedsageligt i cellerne i den sinoatriale knude, hvorpå de virker ved at reducere deres udledningsfrekvens, som beskrevet nedenfor.

Hjerteautomatisme

M2-receptorerne er blevet undersøgt i større dybde på niveauet for den sinoatriale (SA) knude i hjertet, et sted, hvor automatikken, der periodisk producerer de rytmiske excitationer, der er ansvarlig for hjertemekanisk aktivitet, normalt manifesteres.

Cellerne i den sinoatriale knude efter hver handlingspotentiale (AP), der udløser en hjertesystole (sammentrækning), repolariseres og vender tilbage til niveauet ca. -70 mV. Men spændingen forbliver ikke ved den værdi, men gennemgår en gradvis depolarisering til et tærskelniveau, der udløser et nyt handlingspotentiale.

Denne progressive depolarisering skyldes spontane ændringer i ionstrømme (I), der inkluderer: reduktion af K + output (IK1), udseendet af en inputstrøm på Na + (If) og derefter en input af Ca ++ (ICaT), indtil den når tærsklen, og en anden Ca ++ -strøm (ICaL) udløses, der er ansvarlig for handlingspotentialet.

Hvis K + (IK1) output er meget lav, og Na + (If) og Ca ++ (ICaT) indgangsstrømme er høje, sker depolarisering hurtigere, handlingspotentialet og sammentrækningen finder sted tidligere, og frekvensen hjerterytmen er højere. Modsatte ændringer i disse strømme sænker frekvensen.

Metabotrope ændringer induceret af noradrenalin (sympatisk) og acetylcholin (parasympatisk) kan ændre disse strømninger. CAMP aktiverer direkte Hvis kanaler, proteinkinase A (PKA) phosphorylerer og aktiverer Ca ++ kanaler af ICaT, og βγ-gruppen af ​​Gi-protein aktiverer K + -udgang.

Muskarin handling M2

Når acetylcholin frigivet ved de postganglioniske ender af hjertevagale (parasympatiske) fibre binder sig til M2-muskarinreceptorer i cellerne i sinoatrial knude, ændrer αi-underenheden af ​​Gi-proteinet sin BNP for GTP og adskiller, frigør blokken. βγ.

Ai-underenheden hæmmer adenylcyclase og reducerer cAMP-produktion, hvilket reducerer aktiviteten af ​​If- og PKA-kanalerne. Denne sidste kendsgerning reducerer phosphorylering og aktivitet af Ca ++ -kanalerne for ICaT; resultatet er en reduktion i depolariserende strømme.

Gruppen dannet af βy-underenhederne af Gi-proteinet aktiverer en udad K + strøm (IKACh), der har tendens til at modvirke inputene fra Na + og Ca ++ og sænker depolarisationshastigheden.

Det samlede resultat er en reduktion i den spontane depolarisationshældning og en reduktion i hjerterytmen.

- M3-modtagere

Muscarinic M3-receptor skematisk (Kilde: Takuma-sa via Wikimedia Commons)

De findes i glat muskel (fordøjelsessystem, blære, blodkar, bronchier), i nogle eksokrine kirtler og i centralnervesystemet.

De er også koblet til Gq-protein, og på pulmonalt niveau kan de forårsage bronkokonstriktion, mens de virker på det vaskulære endotel frigiver de nitrogenoxid (NO) og forårsager vasodilatation.

- M4 og M5 modtagere

Disse receptorer er mindre karakteriseret og undersøgt end de foregående. Dens tilstedeværelse i centralnervesystemet og i nogle perifere væv er rapporteret, men dets funktioner er ikke klart fastlagt.

antagonister

Den universelle antagonist for disse receptorer er atropin, en alkaloid ekstraheret fra planten Atropa belladonna, som binder til dem med en høj affinitet, hvilket repræsenterer et kriterium for at differentiere dem fra nikotinreceptorer, der er ufølsomme over for dette molekyle.

Der er et stort antal andre antagoniststoffer, der binder til forskellige typer muscarinreceptorer med forskellige affiniteter. Kombinationen af ​​forskellige affinitetsværdier for nogle af dem har tjent præcist til inkludering af disse receptorer i en eller anden af ​​de beskrevne kategorier.

En delvis liste over andre antagonister ville omfatte: pirenzepin, methoctramin, 4-DAMP, himbazin, AF-DX 384, tripitramin, darifenacin, PD 102807, AQ RA 741, pFHHSiD, MT3 og MT7; de toksiner, sidstnævnte indeholdt i forgiftene i henholdsvis den grønne og sorte mamba.

M1-receptorer har for eksempel en høj følsomhed for pirenzepin; M2'erne ved tryptramin, methoctramin og himbazin; M3'erne med 4-DAMP; M4 er tæt beslægtet med MT3-toksinet og også til himbacin; M5'erne ligner meget M3'erne, men med hensyn til dem er de mindre beslægtede med AQ RA 741.

Referencer

1. Ganong WF: Neurotransmitters and Neuromodulator, in: Review of Medical Physiology, 25. udg. New York, McGraw-Hill Uddannelse, 2016.
2. González JC: Muskelinreceptorers rolle i moduleringen af ​​GABAergisk transmission i hippocampus. Hukommelse til at kvalificere sig til doktorgrad. Det autonome Madrid-universitet. 2013.
3. Guyton AC, Hall JE: Rythmical excitation of the Heart, i: Textbook of Medical Physiology, 13. udg. AC Guyton, JE Hall (red.). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Piper HM: Herzerregung, i: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. udg. RF Schmidt et al (red.). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
5. Schrader J, Gödeche A, Kelm M: Das Hertz, i: Physiologie, 6. udg. R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Siegelbaum SA, Clapham DE, Schwartz JH: Modulation of Synaptic Transmission: Second Messengers, In: Principles of Neural Science, 5. udg. E Kandel et al (red.). New York, McGraw-Hill, 2013.