KETOGENESE: KROPSTYPER, SYNTESE OG NEDBRYDNING - BIOLOGI - 2025

Den ketogenese er den proces, hvorved acetoacetat β-hydroxybutyrat og acetone opnås, som tilsammen kaldes ketonstoffer. Denne komplekse og fint regulerede mekanisme finder sted i mitokondrierne fra katabolismen af ​​fedtsyrer.

At få ketonlegemer finder sted, når kroppen udsættes for udtømmende perioder med faste. Selvom disse metabolitter for det meste syntetiseres i leverceller, findes de som en vigtig energikilde i forskellige væv, såsom knoglemuskler og i hjerte- og hjernevæv.

Kilde: Sav vas

Β-Hydroxybutyrat og acetoacetat er metabolitter, der bruges som substrater i hjertemuskelen og nyrens cortex. I hjernen bliver ketonlegemer vigtige energikilder, når kroppen har udtømt sin glukoselager.

Generelle karakteristika

Ketogenese betragtes som en meget vigtig fysiologisk funktion eller metabolisk vej. Generelt finder denne mekanisme sted i leveren, skønt det er vist, at den kan udføres i andre væv, der er i stand til at metabolisere fedtsyrer.

Dannelsen af ​​ketonlegemer er den vigtigste metaboliske afledning af acetyl-CoA. Denne metabolit opnås fra den metabolske vej, der er kendt som ß-oxidation, hvilket er nedbrydningen af ​​fedtsyrer.

Tilgængeligheden af ​​glukose i vævene, hvor ß-oxidation forekommer, bestemmer den metaboliske skæbne for acetyl-CoA. I særlige situationer er de oxiderede fedtsyrer næsten udelukkende rettet mod syntesen af ​​ketonlegemer.

Typer og egenskaber af ketonlegemer

Den vigtigste ketonlegeme er acetoacetat eller eddikesyre, der for det meste syntetiseres i leverceller. De andre molekyler, der udgør ketonlegemer, er afledt af acetoacetat.

Reduktionen af ​​acetoeddikesyre giver anledning til D-ß-hydroxybutyrat, det andet ketonlegeme. Aceton er en forbindelse, der er vanskelig at nedbryde og produceres ved en spontan dekarboxyleringsreaktion af acetoacetat (så det kræver ikke indgreb af noget enzym), når det er til stede i høje koncentrationer i blodet.

Betegnelsen af ​​ketonlegemer er tilvejebragt ved konvention, da strengt taget ß-hydroxybutyrat ikke har en ketonfunktion. Disse tre molekyler er opløselige i vand, hvilket letter deres transport i blodet. Dets vigtigste funktion er at give energi til visse væv, såsom skelet- og hjertemuskler.

Enzymerne, der er involveret i dannelsen af ​​ketonlegemer, er hovedsageligt i lever- og nyreceller, hvilket forklarer, hvorfor disse to lokaliteter er de største producenter af disse metabolitter. Dets syntese sker udelukkende og udelukkende i den mitokondriske matrix af celler.

Når disse molekyler er syntetiseret, passerer de ind i blodbanen og går til de væv, der kræver dem, hvor de nedbrydes til acetyl-CoA.

Syntese af ketonlegemer

Betingelser for ketogenese

Den metaboliske skæbne for acetyl-CoA fra ß-oxidation afhænger af kroppens metabolske krav. Dette oxideres til CO ₂ og H ₂ O via citronsyrecyklen eller syntese af fedtsyrer, hvis metabolismen af lipider og kulhydrater er stabilt i kroppen.

Når kroppen har brug for dannelse af kulhydrater, bruges oxaloacetat til fremstilling af glukose (glukoneogenese) i stedet for at starte citronsyrecyklus. Dette forekommer som nævnt, når kroppen har en vis manglende evne til at opnå glukose, i tilfælde såsom langvarig faste eller tilstedeværelsen af ​​diabetes.

På grund af dette bruges acetyl-CoA, der er resultatet af oxidation af fedtsyrer, til fremstilling af ketonlegemer.

Mekanisme

Ketogeneseprocessen begynder fra produkterne fra ß-oxidation: acetacetyl-CoA eller acetyl-CoA. Når underlaget er acetyl-CoA, består det første trin af kondensation af to molekyler, en reaktion katalyseret af acetyl-CoA-transferase til frembringelse af acetacetyl-CoA.

Acetacetyl-CoA kondenseres med en tredje acetyl-CoA gennem virkningen af ​​HMG-CoA-synthase til frembringelse af HMG-CoA (ß-hydroxy-ß-methylglutaryl-CoA). HMG-CoA nedbrydes til acetoacetat og acetyl-CoA ved virkningen af ​​HMG-CoA lyase. På denne måde opnås det første ketonlegeme.

Acetoacetat reduceres til β-hydroxybutyrat ved intervention af β-hydroxybutyrat dehydrogenase. Denne reaktion er afhængig af NADH.

Den største acetoacetatketonlegeme er en ß-ketosyre, der gennemgår ikke-enzymatisk dekarboxylering. Denne proces er enkel og producerer acetone og CO _2.

Denne række reaktioner giver således anledning til ketonlegemer. Disse, som er opløselige i vand, kan let transporteres gennem blodbanen uden behov for at forankre sig til en albuminstruktur, som det er tilfældet med fedtsyrer, der er uopløselige i vandigt medium.

Β-oxidation og ketogenese er relateret

Fedtsyremetabolisme producerer substraterne til ketogenese, så disse to veje er funktionelt relaterede.

Acetoacetyl-CoA er en hæmmer af fedtsyremetabolismen, da det stopper aktiviteten af ​​acyl-CoA-dehydrogenase, som er det første enzym til ß-oxidation. Desuden udøver den også inhibering på acetyl-CoA-transferase og HMG-CoA-syntase.

HMG-CoA-syntaseenzym, underordnet af CPT-I (et enzym involveret i produktionen af ​​acylcarnitin i ß-oxidation), spiller en vigtig regulerende rolle i dannelsen af ​​fedtsyrer.

Regulering af ß-oxidation og dens virkning på ketogenese

Fodring af organismer regulerer et komplekst sæt hormonelle signaler. Carbohydrater, aminosyrer og lipider, der indtages i kosten, afsættes i form af triacylglyceroler i fedtvæv. Insulin, et anabolsk hormon, er involveret i syntesen af ​​lipider og dannelsen af ​​triacylglyceroler.

På mitokondrialt niveau styres ß-oxidation ved indtræden og deltagelse af nogle substrater i mitokondrierne. CPT I-enzymet syntetiserer Acyl Carnitin fra cytosolisk Acyl CoA.

Når kroppen tilføres, aktiveres Acetyl-CoA-carboxylase, og citrat øger CPT I-niveauerne, mens dets phosphorylering (reaktion afhængig af cyklisk AMP) falder.

Dette forårsager en ophobning af malonyl CoA, som stimulerer syntesen af ​​fedtsyrer og blokerer for deres oxidation, hvilket forhindrer, at der genereres en futil cyklus.

I tilfælde af faste er carboxylaseaktiviteten meget lav, da niveauerne af CPT I-enzymet er reduceret, og det er også blevet phosphoryleret, aktiveret og fremmet oxidation af lipider, hvilket efterfølgende tillader dannelse af ketonlegemer gennem acetyl-CoA.

nedbrydning

Ketonlegemer diffunderer ud af cellerne, hvor de blev syntetiseret og transporteres til perifert væv af blodomløbet. I disse væv kan de oxideres gennem tricarboxylsyrecyklussen.

I perifere væv oxideres ß-hydroxybutyrat til acetoacetat. Derefter aktiveres det tilstedeværende acetoacetat ved virkningen af ​​enzymet 3-ketoacyl-CoA-transferase.

Succinyl-CoA fungerer som en CoA-donor ved at konvertere sig selv til at succinere. Aktivering af acetoacetat forekommer for at forhindre succinyl-CoA i at blive omdannet til succinat i citronsyrecyklus med koblet syntese af GTP ved virkning af succinyl-CoA-syntase.

Den resulterende acetoacetyl-CoA gennemgår en thiolytisk nedbrydning og producerer to acetyl-CoA-molekyler, der er inkorporeret i tricarboxylsyrecyklussen, bedre kendt som Krebs-cyklussen.

Leverceller mangler 3-ketoacyl-CoA-transferase, hvilket forhindrer, at denne metabolit aktiveres i disse celler. På denne måde er det garanteret, at ketonlegemerne ikke oxiderer i cellerne, hvor de blev produceret, men at de kan overføres til de væv, hvor deres aktivitet er påkrævet.

Medicinsk relevans af ketonlegemer

I den menneskelige krop kan høje koncentrationer af ketonlegemer i blodet forårsage særlige tilstande kaldet acidose og ketonæmi.

Fremstillingen af ​​disse metabolitter svarer til katabolismen af ​​fedtsyrer og kulhydrater. En af de mest almindelige årsager til en patologisk ketogen tilstand er den høje koncentration af eddike-dicarbonatfragmenter, som ikke nedbrydes af tricarboxylsyreoxidationsvejen.

Som en konsekvens er der en stigning i niveauerne af ketonlegemer i blodet over 2 til 4 mg / 100 N og deres tilstedeværelse i urinen. Dette resulterer i forstyrrelse af den mellemliggende metabolisme af disse metabolitter.

Visse defekter i hypofyse-neuroglandulære faktorer, der regulerer nedbrydning og syntese af ketonlegemer, sammen med forstyrrelser i metabolismen af ​​kulbrinter, er årsagen til tilstanden af ​​hyperketonæmi.

Diabetes mellitus og ophobning af ketonlegemer

Diabetes mellitus (type 1) er en endokrin sygdom, der forårsager øget produktion af ketonlegemer. Utilstrækkelig insulinproduktion deaktiverer transporten af ​​glukose til muskler, lever og fedtvæv, og akkumuleres således i blodet.

Celler i fravær af glukose begynder processen med glukoneogenese og nedbrydning af fedt og protein for at gendanne deres stofskifte. Som en konsekvens falder oxaloacetatkoncentrationerne, og lipidoxidationen stiger.

Derefter forekommer en ophobning af acetyl-CoA, som i fravær af oxaloacetat ikke kan følge citronsyrevejen, hvilket forårsager den høje produktion af ketonlegemer, der er karakteristisk for denne sygdom.

Akkumulering af acetone påvises ved dens tilstedeværelse i urinen og ånden hos mennesker, der har denne lidelse, og er faktisk et af symptomerne, der indikerer manifestationen af ​​denne sygdom.

Referencer

1. Blázquez Ortiz, C. (2004). Ketogenese i astrocytter: karakterisering, regulering og mulig cytoprotektiv rolle (doktorafhandling, Complutense University of Madrid, Publications Service).
2. Devlin, TM (1992). Lægebog om biokemi: med kliniske korrelationer.
3. Garrett, RH, & Grisham, CM (2008). Biokemi. Thomson Brooks / Cole.
4. McGarry, JD, Mannaerts, GP, & Foster, DW (1977). En mulig rolle for malonyl-CoA i reguleringen af ​​leverfedtsyreoxidation og ketogenese. Tidsskriftet for klinisk undersøgelse, 60 (1), 265-270.
5. Melo, V., Ruiz, VM, & Cuamatzi, O. (2007). Biokemi af metaboliske processer. Reverte.
6. Nelson, DL, Lehninger, AL, & Cox, MM (2008). Lehninger-principper for biokemi. Macmillan.
7. Pertierra, AG, Gutiérrez, CV, & andre, CM (2000). Grundlæggende om metabolisk biokemi. Redaktionel Tébar.
8. Voet, D., & Voet, JG (2006). Biokemi. Panamerican Medical Ed.