SH2-DOMÆNE: EGENSKABER, STRUKTUR OG FUNKTIONER - BIOLOGI

Den SH2-domænet (Src homologi 2) er et særdeles konserveret protein domæne i evolutionen og til stede i mere end 100 forskellige proteiner, hvoraf de vigtigste er den src oncoproteinet, der er involveret i signaltransduktionsprocessen i cellen.

Domænefunktionen er binding til phosphorylerede tyrosinsekvenser på målproteiner; Denne union udløser en række signaler, der regulerer ekspressionen af gener. Dette domæne er også fundet i enzymet tyrosinphosphatase.

SH2-domæner findes generelt sammen med andre domæner, der er forbundet med signaltransduktionsveje. En af de mest almindelige interaktioner er forbindelsen med SH2- og SH3-domænet, som ser ud til at være involveret i regulering af interaktionen med sekvenser rige på prolin.

Proteiner kan indeholde et enkelt SH2-domæne eller mere end et, som det er tilfældet med GAP-proteinet og p85-underenheden af phosphoinositol-3-kinaser.

SH2-domænet er blevet vidt undersøgt af den farmaceutiske industri for at generere medikamenter til bekæmpelse af sygdomme, såsom kræft, allergier, autoimmune sygdomme, astma, AIDS, osteoporose, blandt andre.

egenskaber

SH2-domænet består af ca. 100 aminosyrer forbundet til katalytiske domæner. Det mest indlysende eksempel er tyrosinkinaseenzymer, der er ansvarlige for katalysering af overførslen af en phosphatgruppe fra ATP til tyrosinaminosyrerester.

Endvidere er SH2-domæner rapporteret i ikke-katalytiske domæner, såsom crk, grb2 / sem5 og nck.

SH2-domæner er til stede i højere eukaryoter, og det er blevet antydet, at de også forekommer i gær. Med hensyn til bakterier er der rapporteret et modul, der minder om SH2-domæner i Escherichia coli.

Src-proteinet er den første opdagede tyrosinkinase, der, når den muteres, sandsynligvis er involveret i reguleringen af kinaseaktivitet og også til at fremme interaktionerne mellem disse proteiner med andre komponenter i cellen.

Efter opdagelsen af domænerne i scr-proteinet blev SH2-domænet identificeret i et betydeligt antal meget varierede proteiner, herunder proteintyrosinkinaser og transkriptionsfaktorer.

Struktur

Strukturen i SH2-domænet er blevet afsløret ved anvendelse af teknikker, såsom røntgenstrålediffraktion, krystallografi og NMR (nukleær magnetisk resonans), hvor man finder fælles mønstre i den sekundære struktur af de studerede SH2-domæner.

SH2-domænet har fem meget konserverede motiver. Et generisk domæne er sammensat af kerne β-ark med små tilstødende dele af antiparallelle ß-ark, flankeret af to α-helixer.

Aminosyrerester på den ene side af bladet og i den N-terminale aA-region er involveret i koordinering af bindingen af peptider. Resten af egenskaberne for proteinerne er imidlertid ret varierende mellem de undersøgte domæner.

I den carbonterminale del findes en isoleucinrest i den tredje position og danner en hydrofob lomme på overfladen af SH2-domænet.

Et vigtigt kendetegn er eksistensen af to regioner, der hver har en bestemt funktion. Området mellem den første a-helix og β-arket er phosphotyrosin genkendelsesstedet.

Ligeledes danner området mellem p-arket og a-spiralen i det terminale carbon et område, der er ansvarligt for at interagere med resterne af det terminale carbon af phosphotyrosin.

Funktioner

Funktionen af SH2-domænet er genkendelsen af phosphoryleringstilstanden i tyrosinaminosyreresterne. Dette fænomen er afgørende i signaltransduktion, når et molekyle placeret uden for cellen genkendes af en receptor på membranen og behandles inde i cellen.

Signaltransduktion er en ekstremt vigtig regulatorisk begivenhed, hvor cellen reagerer på ændringer i dets ekstracellulære miljø. Denne proces sker takket være transduktion af eksterne signaler indeholdt i visse molekylære messenger gennem dens membran.

Tyrosinphosphorylering fører til sekventiel aktivering af protein-protein-interaktioner, hvilket resulterer i en ændring i genekspression eller en ændring i cellulær respons.

Proteiner, der indeholder SH2-domæner, er involveret i regulatoriske veje relateret til væsentlige cellulære processer, såsom cytoskeletalt omarrangement, homeostase, immunrespons og udvikling.

Udvikling

Tilstedeværelsen af SH2-domænet er rapporteret i den primitive enhedscelleorganisme Monosiga brevicollis. Det antages, at dette domæne udvikler sig som en ufravigelig signalenhed med indtræden af tyrosinphosphorylering.

Det spekuleres i, at det forfædre arrangement af domænet tjente til at dirigere kinaser til deres underlag. Med stigningen i kompleksitet i organismer erhvervede SH2-domænerne således nye funktioner i løbet af udviklingen, såsom den allosteriske regulering af det katalytiske domæne af kinaser.

Kliniske implikationer

X-bundet lymfoproliferativt

Nogle muterede SH2-domæner er identificeret som forårsager sygdom. Mutationer i SH2-domænet i SAP forårsager X-bundet lymfoproliferativ sygdom, hvilket forårsager en høj stigning i følsomhed over for visse vira og dermed ukontrolleret spredning af B-celler.

Spredning forekommer, fordi mutationen af SH2-domænerne forårsager svigt i signalvejen mellem B- og T-cellerne, hvilket fører til virusinfektioner og ukontrolleret vækst af B-celler. Denne sygdom har en høj dødelighed.

X-bundet agammaglobulinæmi

På lignende måde er stagmutationer i SH2-domænet i Brutons proteinkinase ansvarlige for en tilstand, der kaldes agammaglobulinæmi.

Denne tilstand er knyttet til X-kromosomet, er kendetegnet ved manglen på B-celler og af et dramatisk fald i immunoglobulinkoncentrationer.

Noonan syndrom

Endelig er mutationer i den N-terminale region af SH2-domænet i protein tyrosinphosphatase 2 årsagen til Noonan-syndrom.

Denne patologi er hovedsageligt kendetegnet ved hjertesygdomme, kort statur på grund af langsommere væksthastighed og abnormiteter i ansigtet og knoglerne. Desuden kan tilstanden give mental og psykomotorisk retardering i en fjerdedel af de undersøgte tilfælde.

Referencer

Berg, JM, Stryer, L., & Tymoczko, JL (2007). Biokemi. Jeg vendte om.
Filippakopoulos, P., Müller, S., & Knapp, S. (2009). SH2-domæner: modulatorer af ikke-receptor-tyrosinkinaseaktivitet. Nuværende udtalelse inden for strukturbiologi, 19 (6), 643–649.
Kurochkina, N. (red.). (2015). Sh-domæner: Struktur, mekanismer og applikationer. Springer.
Sawyer, TK (1998). Src-homologi - 2 domæner: Struktur, mekanismer og opdagelse af medikamenter. Peptide Science, 47 (3), 243–261.
Schlessinger, J. (1994). SH2 / SH3 signalproteiner. Aktuel udtalelse inden for genetik og udvikling, 4 (1), 25–30.

SH2-DOMÆNE: EGENSKABER, STRUKTUR OG FUNKTIONER - BIOLOGI - 2025