SPHINGOLIPIDER: EGENSKABER, FUNKTIONER, GRUPPER, SYNTESE - BIOLOGI - 2025

De sphingolipider er en af de tre store familier af lipider i biologiske membraner. Som glycerophospholipider og steroler er de amfipatiske molekyler med en hydrofil polær region og en hydrofob apolær region.

De blev først beskrevet i 1884 af Johann LW Thudichum, der beskrev tre sfingolipider (sfingomyelin, cerebrosider og cerebrosulfatid), der hører til de tre forskellige klasser, der er kendt: phosphoesphingolipider, neutrale og sure glycosphingolipider.

Alejandro Porto, via Wikimedia Commons

I modsætning til glycerophospholipider er sfingolipider ikke bygget på et glycerol-3-phosphatmolekyle som den vigtigste rygrad, men er forbindelser, der stammer fra sphingosin, en aminoalkohol med en lang carbonhydridkæde forbundet med en amidbinding.

Med hensyn til kompleksitet og mangfoldighed er mindst 5 forskellige typer baser kendt for sfingolipider hos pattedyr. Disse baser kan forbindes med mere end 20 forskellige typer fedtsyrer med forskellige længder og grader af mætning, ud over de mange variationer i de polære grupper, der kan forekomme.

Biologiske membraner har ca. 20% sfingolipider. Disse har forskellige og vigtige funktioner i celler fra strukturel til signaltransduktion og kontrol af forskellige cellulære kommunikationsprocesser.

Distributionen af ​​disse molekyler varierer afhængigt af funktionen af ​​den organelle, hvor de findes, men normalt er koncentrationen af ​​sfingolipider meget højere i det ydre monolag i plasmamembranen end i det indre monolag og andre rum.

Hos mennesker er der mindst 60 arter af sfingolipider. Mange af dem er vigtige komponenter i nervecellens membraner, mens andre spiller vigtige strukturelle roller eller deltager i signaltransduktion, genkendelse, celledifferentiering, patogenese, programmeret celledød, blandt andre.

E strukturura

Generel struktur for sfingolipider. LHcheM, fra Wikimedia Commons

Alle sfingolipider stammer fra en L-serin, der kondenseres med en langkædet fedtsyre til dannelse af sfingoidbasen, også kendt som langkædede base (LCB).

De mest almindelige baser er sfinganin og sfingosin, der kun adskiller sig fra hinanden i nærvær af en trans-dobbeltbinding mellem kulstof 4 og 5 af sfingosinfedtsyren.

Kulhydraterne 1, 2 og 3 af sfingosin er strukturelt analoge med glycerolkulhydraterne af glycerophospholipider. Når en fedtsyre er bundet til carbon 2 af sfingosin gennem amidbindinger, produceres et ceramid, som er et molekyle, der meget ligner diacylglycerol og repræsenterer det enkleste sfingolipid.

De langkædede fedtsyrer, der udgør de hydrofobe regioner af disse lipider, kan være meget forskellige. Længderne varierer fra 14 til 22 carbonatomer, der kan have forskellige grader af mætning, normalt mellem kulstof 4 og 5.

I position 4 eller 6 kan de have hydroxylgrupper og dobbeltbindinger i andre positioner eller endda grene, såsom methylgrupper.

egenskaber

Fedtsyrekæder, der er bundet af amidbindinger til ceramider, er almindeligvis mættede og har en tendens til at være længere end dem, der findes i glycerophospholipider, hvilket synes at være afgørende for deres biologiske aktivitet.

Et karakteristisk træk ved sfingolipidskelettet er, at de kan have en nettopositiv ladning ved neutral pH, sjældent blandt lipidmolekyler.

Imidlertid er pKa for aminogruppen lav sammenlignet med en simpel amin mellem 7 og 8, så en del af molekylet ikke lades ved fysiologisk pH, hvilket kan forklare den "frie" bevægelse af disse mellem dobbeltlag.

Den traditionelle klassificering af sfingolipider stammer fra de flere modifikationer, som ceramidmolekylet kan gennemgå, især med hensyn til substitutioner af de polære hovedgrupper.

Funktioner

Sphingolipider er essentielle i dyr, planter og svampe såvel som i nogle prokaryote organismer og vira.

-Strukturelle funktioner

Sphingolipider modulerer de fysiske egenskaber ved membraner, inklusive deres fluiditet, tykkelse og krumning. Modulering af disse egenskaber giver dem også direkte indflydelse på den rumlige organisering af membranproteiner.

I lipid "flåder"

I biologiske membraner kan der påvises dynamiske mikrodomæner med mindre fluiditet, der består af kolesterol og sfingolipidmolekyler kaldet lipidflåder.

Disse strukturer forekommer naturligt og er tæt beslægtet med integrerede proteiner, celleoverfladeceptorer og signalproteiner, transportører og andre proteiner med glycosylphosphatidylinositol (GPI) ankre.

-Signagefunktioner

De har funktioner som signalmolekyler, der fungerer som anden messenger eller som secernerede ligander til celleoverfladeceptorer.

Som sekundære budbringere kan de deltage i reguleringen af ​​calciumhomeostase, cellevækst, tumorigenese og undertrykkelse af apoptose. Yderligere afhænger aktiviteten af ​​mange integrerede og perifere membranproteiner af deres tilknytning til sfingolipider.

Mange intercellulære interaktioner og celleinteraktioner med dets miljø afhænger af eksponeringen af ​​de forskellige polære grupper af sfingolipider til den ydre flade af plasmamembranen.

Bindingen af ​​glycosphingolipider og lektiner er afgørende for forbindelsen af ​​myelin med aksoner, vedhæftningen af ​​neutrofiler til endotelet osv.

Byprodukter af dit stofskifte

De vigtigste signalerende sfingolipider er langkædede baser eller sfingosiner og ceramider såvel som deres phosphorylerede derivater, såsom sfingosin 1-phosphat.

Metabolismeprodukterne fra mange sfingolipider aktiverer eller inhiberer flere nedstrømsmål (proteinkinaser, phosphoproteinphosphataser og andre), som kontrollerer kompleks cellulær opførsel, såsom vækst, differentiering og apoptose.

-Som receptorer i membranen

Nogle patogener bruger glycosphingolipider som receptorer til at mediere deres indtræden i værtsceller eller til at levere virulensfaktorer til dem.

Sphingolipider har vist sig at deltage i flere cellulære begivenheder, såsom sekretion, endocytose, kemotaxis, neurotransmission, angiogenese og inflammation.

De er også involveret i membranhandel, hvilket påvirker receptorinternalisering, orden, bevægelse og fusion af sekretoriske vesikler som respons på forskellige stimuli.

Sphingolipidgrupper

Der er tre underklasser af sfingolipider, som alle stammer fra ceramid og adskiller sig fra hinanden af ​​polære grupper, nemlig sfingomyeliner, glycolipider og gangliosider.

sphingomyeliner

Sphingomilein. Sort: sfingosin. Rød: phosphocholine. Blå: fedtsyre.

Disse indeholder phosphocholine eller phosphoethanolamin som en polær hovedgruppe, så de klassificeres som phospholipider sammen med glycerophospholipider. De ligner naturligvis phosphatidylcholiner i tredimensionel struktur og generelle egenskaber, da de ikke har nogen ladning på deres polære hoveder.

De findes i plasmamembranerne i dyreceller og er især rigelige i myelin, en kappe, der omgiver og isolerer aksonerne fra nogle neuroner.

Neutrale glycolipider eller glycosphingolipider (uden beregning)

glycolipidoverfladeaktivt Wpcrosson, fra Wikimedia Commons

De findes primært på den ydre flade af plasmamembranen og har en eller flere sukkerarter som en polær hovedgruppe bundet direkte til hydroxylen af ​​carbon 1 i ceramiddelen. De har ikke fosfatgrupper. Da de ved pH 7 ikke har nogen ladning, kaldes de neutrale glycolipider.

Cerebrosider har et enkelt sukkermolekyle bundet til ceramid. De, der indeholder galactose, findes i plasmamembraner fra ikke-nervevævsceller. Globosider er glycosfingolipider med to eller flere sukkerarter, sædvanligvis D-glucose, D-galactose eller N-acetyl-D-galactosamin.

Sure gangliosider eller glycosphingolipider

Struktur af gangliosid GM1

Dette er de mest komplekse sfingolipider. De har oligosaccharider som en polær hovedgruppe og en eller flere terminale N-acetylmuraminsyrerester, også kaldet sialinsyre. Sialinsyre giver gangliosider den negative ladning ved pH 7, hvilket adskiller dem fra neutrale glycosphingolipider.

Nomenklaturen for denne klasse af sfingolipider afhænger af mængden af ​​sialinsyrerester til stede i oligosacchariddelen af ​​det polære hoved.

syntese

Det langkædede basemolekyle eller sphingosin syntetiseres i det endoplasmatiske retikulum (ER), og tilføjelsen af ​​den polære gruppe til hovedet af disse lipider forekommer senere i Golgi-komplekset. Hos pattedyr kan en vis syntese af sfingolipider også forekomme i mitokondrier.

Efter færdiggørelse af deres syntese i Golgi-komplekset transporteres sfingolipider til andre cellulære rum gennem vesikelformidlede mekanismer.

Biosyntesen af ​​sfingolipider består af tre grundlæggende begivenheder: syntese af langkædede baser, biosyntesen af ​​ceramider ved sammenblanding af en fedtsyre gennem en amidbinding og til sidst dannelse af komplekse sfingolipider gennem for foreningen af ​​de polære grupper på kulstof 1 i sfingoidbasen.

Ud over de novo-syntese kan sfingolipider også dannes ved omsætning eller genanvendelse af langkædede baser og ceramider, som kan fodre poolen af ​​sfingolipider.

Syntese af ceramidskelettet

Biosyntesen af ​​ceramid, rygraden i sfingolipider, begynder med den decarboxylative kondensation af et palmitoyl-CoA-molekyle og et L-serin. Reaktionen katalyseres af en heterodimær serinpalmitoyltransferase (SPT), afhængig af pyridoxal phosphat, og produktet er 3-keto-dihydrosphingosin.

Dette enzym inhiberes af ß-halo-L-alaniner og L-cycloseriner. I gær kodes den af ​​to gener, mens der i pattedyr findes tre gener til dette enzym. Det aktive sted er placeret på den cytoplasmatiske side af det endoplasmatiske retikulum.

Dette første enzyms rolle bevares i alle de studerede organismer. Der er dog nogle forskelle mellem taxaerne, der har at gøre med den subcellulære placering af enzymet: bakteriens cytoplasmatiske egenskaber, gæren, planternes og dyrs gær er i den endoplasmatiske retikulum.

3-ketosphinganin reduceres derefter med NADPH-afhængig 3-ketosphinganinreduktase til fremstilling af sfinganin. Dihydroceramid-syntase (sphinganin-N-acyltransferase) acetylerer derefter sphinganin til dannelse af dihydroceramid. Ceramidet dannes derefter af dihydroceramid desaturase / reduktase, der indsætter en trans dobbeltbinding i position 4-5.

Hos pattedyr er der adskillige isoformer af ceramidsyntaser, som hver binder en bestemt kæde af fedtsyrer til langkædede baser. Derfor tilvejebringer ceramidsyntaser og andre enzymer, elongaser, den vigtigste kilde til mangfoldighed for fedtsyrer i sfingolipider.

Specifik sphingolipiddannelse

Sphingomyelin syntetiseres ved overførslen af ​​en phosphocholin fra phosphatidylcholin til ceramid og frigiver diacylglycerol. Reaktionen forbinder sphingolipid- og glycerophospholipid-signalveje.

Phosphoethanolamin-ceramid syntetiseres fra phosphatidylethanolamin og ceramid i en reaktion, der er analog med den af ​​sfingomyelin-syntese, og når den først er dannet, kan den methyleres til sphingomyelin. Inositolphosphat ceramider dannes ved transesterificering fra phosphatidylinositol.

Glycosphingolipider modificeres hovedsageligt i Golgi-komplekset, hvor specifikke glycosyltransferaseenzymer deltager i tilsætningen af ​​oligosaccharidkæder i det hydrofile område af ceramidskelettet.

Metabolisme

Nedbrydningen af ​​sfingolipider udføres af enzymerne glucohydrolaser og sfingomyelinaser, som er ansvarlige for at fjerne modifikationerne af de polære grupper. På den anden side regenererer ceramidaser langkædede baser fra ceramider.

Gangliosider nedbrydes af et sæt lysosomale enzymer, der katalyserer den trinvise eliminering af sukkerenhederne og til sidst producerer et ceramid.

En anden nedbrydningsvej består af internalisering af sfingolipider i endocytiske vesikler, der sendes tilbage til plasmamembranen eller transporteres til lysosomer, hvor de nedbrydes af specifikke syrehydrolaser.

Ikke alle langkædede baser genanvendes, det endoplasmatiske retikulum har en vej til deres terminale nedbrydning. Denne nedbrydningsmekanisme består af en phosphorylering i stedet for acylering af LCB'er, hvilket giver anledning til signalmolekyler, der kan være opløselige underlag til lyaseenzymer, der spalter LCBs-phosphat til dannelse af acyloaldehyder og phosphoethanolamin.

Regulering

Metabolismen af ​​disse lipider reguleres på forskellige niveauer, en af ​​dem er den af ​​de enzymer, der er ansvarlige for syntesen, deres post-translationelle modifikationer og deres allosteriske mekanismer.

Nogle reguleringsmekanismer er cellespecifikke, enten til at kontrollere øjeblikket af celleudvikling, hvori de produceres, eller som svar på specifikke signaler.

Referencer

1. Bartke, N., & Hannun, Y. (2009). Bioaktive sphingolipider: Metabolisme og funktion. Journal of Lipid Research, 50, 19.
2. Breslow, DK (2013). Sphingolipid homeostase i endoplasmatisk retikulum og videre. Cold Spring Harbour Perspectives in Biology, 5 (4), a013326.
3. Futerman, AH, & Hannun, YA (2004). Den komplekse levetid for enkle sfingolipider. EMBO-rapporter, 5 (8), 777-782.
4. Harrison, PJ, Dunn, T., & Campopiano, DJ (2018). Sphingolipid-biosyntese hos mennesker og mikrober. Naturlige produktrapporter, 35 (9), 921–954.
5. Lahiri, S., & Futerman, AH (2007). Sphingolipids og glycosphingolipids metabolisme og funktion. Cellular and Molecular Life Sciences, 64 (17), 2270–2284.
6. Lodish, H., Berk, A., Kaiser, CA, Krieger, M., Bretscher, A., Ploegh, H., Martin, K. (2003). Molecular Cell Biology (5. udg.). Freeman, WH & Company.
7. Luckey, M. (2008). Membranstrukturbiologi: med biokemiske og biofysiske fundamenter. Cambridge University Press. Hentet fra www.cambridge.org/9780521856553
8. Merrill, AH (2011). Sphingolipid og glycosphingolipid metaboliske veje i sfingolipidomics æra. Chemical Reviews, 111 (10), 6387-6422.
9. Nelson, DL, & Cox, MM (2009). Lehninger-principper for biokemi. Omega-udgaver (5. udgave).
10. Vance, JE, & Vance, DE (2008). Biokemi af lipider, lipoproteiner og membraner. I New Comprehensive Biochemistry Vol. 36 (4. udg.). Elsevier.