HEPARANSULFAT: FUNKTIONER, SYNTESE, FORHOLD TIL SYGDOMME - BIOLOGI - 2025

Den heparansulfat er en ekstracellulær matrix proteoglycan. Derudover findes den på celleoverfladen af ​​forskellige celler, herunder kutane fibroblaster og væggen i aorta. Heparansulfat kan findes i fri form eller ved at skabe en række heparansulfatproteoglycaner (HSPG).

Blandt de HSPG'er, der er kendt, er dem, der er en del af cellemembraner (syndecaner), dem, der er forankret til cellemembranen (glypicans), og dem, der udgør den ekstracellulære matrix (perlecan, agrin og kollagen XVIII).

Kemisk struktur af heparansulfat: Kilde: Roland Mattern

Heparansulfat er ligesom heparin en del af glycosaminoglycan-familien. Faktisk er de strukturelt meget ens, men små forskelle gør, at de har forskellige funktioner.

Det er sammensat af rigelige D-glucuronsyreenheder med underenheder af N-acetylglucosamin gentagne gange og skiftevis. Det indeholder også D-glucosaminrester, der kan sulfateres eller acetyleres.

Heparansulfat er i stand til at binde meget specifikt til visse proteiner, disse kaldes HSBP for dets forkortelse på engelsk (Heparan sulfat-bindende proteiner).

HSBP'er er et heterogent sæt proteiner, der hver især er relateret til forskellige fysiologiske processer, såsom: immunsystemet, de strukturelle proteiner i den ekstracellulære matrix, cellekobling, morfogenese, lipidmetabolisme eller celle reparation, blandt andre.

I denne forstand kan nogle af strukturer, der binder til heparansulfat, nævnes: cytokiner, kemokiner, koagulationsfaktorer, vækstfaktorer, komplementproteiner, kollagenfibre, vitronectin, fibronectin, transmembrane receptorer (TLR4) eller proteiner celleadhæsion, blandt andre.

Funktioner

Heparansulfat i den ekstracellulære matrix er i stand til at interagere med forskellige molekyler, såsom proteiner fra selve matrixen og vækstfaktorer.

Heparansulfat siges at virke som 1) frit 2) eller bundet til HSBP'er i den ekstracellulære matrix eller på overfladen af ​​cellemembraner, afhængigt af omstændigheder og behov.

Når den fungerer frit, fragmenterer den ved hjælp af en opløselig form. Heparansulfat er nyttigt i betændelse eller i vævsbeskadigelsesprocesser, så det bidrager til vævsreparation under fysiologiske forhold.

På det dendritiske celleniveau er det i stand til at binde og aktivere TLR4-receptorer. Dette udløser den dendritiske celle til at modne og udføre dens funktioner som en antigenpræsenterende celle.

Hjertefibroblaster har også disse receptorer, og på dette niveau fremmer deres aktivering stigningen i interleukin -1ß (IL1- ß) og ekspressionen af ​​ICAM-1 og VCAM-1 receptorer. Dette viser, at det aktivt deltager i reparationen af ​​hjertevæv.

På den anden side beskytter heparansulfat integriteten af ​​det vaskulære endotel. Blandt de mest fremtrædende handlinger på dette niveau er: det regulerer mængden af ​​lipider i endotelet, lagrer vækstfaktorer og deltager i bindingen af ​​enzymet superoxiddismutase på endotelet (antioxidantvirkning).

Alle disse funktioner forhindrer proteinekstravasation i det ekstravaskulære rum.

syntese

Heparansulfat syntetiseres af de fleste celler, især fibroblaster.

Det menes imidlertid, at endotelcellerne i den vaskulære væg spiller en grundlæggende rolle i reguleringen af ​​koagulation og thrombotiske processer.

Det har været set, at mange af dets handlinger har at gøre med inhiberingen af ​​blodpladeaggregering og aktivering og opløsning af koagulatet ved aktivering af plasminogen.

Derfor antages det, at disse celler syntetiserer mindst 5 typer heparansulfat, og nogle af dem binder til visse koagulationsfaktorer. Blandt de enzymer, der er involveret i syntesen af ​​heparansulfat, er glycosyltransferaser, sulfotransferaser og epimerase.

Heparansulfat og kræft

Både heparansulfat og heparansulfatproteoglycaner (HSPG) er involveret i forskellige mekanismer, der favoriserer nogle onkogene patologier.

Derudover er det set, at der er en overekspression af HSPG blandt celler i bryst-, bugspytkirtel- eller tyktarmskræft.

Blandt de involverede faktorer er forstyrrelser i biosyntesen af ​​heparansulfat og HSGP, strukturelle ændringer af begge molekyler, indgreb i reguleringen af ​​apoptose, stimulering af immunsystemets unddragelse, øget syntese af heparanasas.

Biosynteseforstyrrelser og strukturelle ændringer

Det antages, at en forstyrrelse i heparansulfatbiosyntesen eller strukturelle ændringer i HSPG'er kan påvirke udviklingen og udviklingen af ​​visse typer neoplasmer og faste tumorer.

En af mekanismerne til onkogen induktion er overstimulering af fibroblastvækstfaktorreceptorer ved modificeret HSPG; hvilket øger den mitotiske kapacitet og DNA-syntese af kræftceller (tumorangiogenese).

Ligeledes virker det på stimulering af blodpladeafledte vækstfaktorreceptorer med lignende konsekvenser.

Regulering af apoptose

Heparansulfat og HSPG har også vist sig at spille en kritisk rolle i reguleringen af ​​celle-apoptose såvel som cellepenning (aldring).

Undgåelse af immunsystemet

En anden involveret mekanisme er evnen til at undertrykke den cellulære reaktion, hvilket favoriserer tumorudvikling på grund af svig af immunsystemet.

Endvidere kan heparansulfatproteoglycaner tjene som biomarkører for tilstedeværelse af kræft og kan igen anvendes som et mål for immunterapi med specifikke antistoffer eller andre lægemidler.

De påvirker også medfødt immunitet, da det er kendt, at NK-celler aktiveres mod kræftceller, når de binder til HSGP'er, gennem genkendelse af ligand af den naturlige cytotoksiske receptor (NCR).

Imidlertid fremmer kræftceller en stigning i heparanaseenzymer, hvilket resulterer i nedsat interaktion mellem NK-dræbercellereceptorer med HSGP (NCR-HSPG).

Forøget celledifferentiering

Endelig er strukturer af heparansulfat og modificeret HSPG relateret til tilstanden af ​​cellulær differentiering. Det er kendt, at celler, der overudtrykker modificerede heparansulfatmolekyler, reducerer evnen til at differentiere og øge evnen til at sprede sig.

Nedbrydning af heparansulfat

Forøget syntese af visse enzymer, såsom heparanaser, metalloproteinaser, såvel som virkningen af ​​reaktive iltarter og leukocytter, virker ved at nedbryde både heparansulfat og HSPG.

Forøgede heparanas ødelægger endotelets integritet og øger sandsynligheden for kræftmetastase.

Virusreceptor

Det antages, at heparansulfat-peptidoglycan kan være involveret i bindingen af ​​HPV-virus til celleoverfladen. Der er dog stadig mange kontroverser omkring det.

I tilfælde af herpesvirus er billedet meget klarere. Herpesvirus har overfladeproteiner kaldet VP7 og VP8, der binder til heparansulfatrester på celleoverfladen. Efterfølgende forekommer fusionen.

På den anden side, i dengue-infektion, favoriseres bindingen af ​​virussen til cellen af ​​de negative ladninger, som heparansulfat har, hvilket tiltrækker virussen.

Dette bruges som en coreceptor, hvilket letter virusets tilgang til celleoverfladen til senere at binde til en receptor, der tillader virussen at komme ind i cellen (endocytose).

En lignende mekanisme forekommer i tilfælde af respiratorisk syncytial virus, da virussets overfladeg G-protein binder til heparansulfat og derefter binder til kemokinreceptoren (CX3CR1). Dette er, hvordan virussen formår at komme ind i værtscellen.

Heparansulfat og dets forhold til Alzheimers og Parkinsons sygdom

I undersøgelsen af ​​disse sygdomme har forskere fundet, at der er en intracellulær nedbrydning eller ændring af fibrillerne fra Tau-proteinet, når de binder til heparansulfat-peptidoglycaner.

Mekanismen ser ud til at svare til nedbrydningen produceret af prioner. Dette forårsager neurodegenerative lidelser kaldet tauopatier og synukleopatier, såsom Alzheimers, Picks sygdom, Parkinsons eller Huntingtons sygdom, blandt andre.

Referencer

1. Heparansulfat. Wikipedia, The Free Encyclopedia. 8 apr 2019, 14:35 UTC. 5. august 2019, 03:27 wikipedia.org.
2. Nagarajan A, Malvi P, Wajapeyee N. Heparansulfat og Heparansulfatproteoglycaner ved kræftinitiering og -progression. Front Endocrinol (Lausanne). 2018 9: 483. Fås fra: ncbi.nlm
3. Kovensky, J. Heparansulfater: strukturundersøgelser og kemiske modifikationer. 1992. Speciale præsenteret for at opnå graden doktor i kemiske videnskaber fra University of Buenos Aires. Fås på: digitalt bibliotek.
4. García F. Grundlæggende om immunobiologi. 1997. Første udgave. National Autonomous Mexico of Mexico. Fås på: books.google.co.ve
5. "Tauopati." Wikipedia, The Free Encyclopedia. 7. nov. 2018, 09:37 UTC. 9. august 2019, 14:45 da.wikipedia.org.
6. Velandia M, Castellanos J. Dengue-virus: struktur og virussyklus. Inficere. 2011; 15 (1): 33-43. Fås på: scielo.org
7. García A, Tirado R, Ambrosio J. Er patogenesen af ​​den humane respiratoriske syncytialvirus en risikofaktor for udvikling af astmas barndom? Tidsskrift for Det medicinske fakultet for UNAM. 2018 61 (3): 17-30. Fås på: medigraphic.com