Den fagolysosomet er et cellulært rum, at resultaterne fra fusionen af et fagosomet med en lysosom i fravær af autofagi; skønt fagosomet også kunne fusionere til et endosom, før fusion med lysosomet.
Fagosomet er et rum omgivet af en enkelt membran, som dannes som et resultat af fagocytose. Det nyligt dannede fagosom gennemgår en proces kaldet modning, som involverer dens fusion til lysosomer. Dette fænomen producerer et modent fagolysosom, hvis indre er surt og meget hydrolytisk.
Kilde: GrahamColm på engelsk Wikipedia
Celler, der er specialiseret i fagocytose, såsom makrofager og neutrofiler, ødelægger patogener ind i cellen og udskiller pro-inflammatoriske cytokiner. Disse eksempler fremhæver vigtigheden af fagolysosomer.
egenskaber
Phagolysosomer er kendetegnet ved følgende:
- De har en sur pH-værdi (omkring pH 5). I lighed med lysosomer og endosomer reguleres pH gennem ATPase-V-protonpumpekomplekset. Syre pH skaber et uvurderligt miljø for patogener, favoriserer superoxidafvikling og er den optimale pH for hydrolytiske enzymer.
PH inden for fagolysosomer er blevet bestemt ved forskellige metoder. En af dem består af at anvende farvestoffer såsom acridinorange, hvis fluorescens afhænger af pH.
- Høj hydrolytisk aktivitet af enzymer, der nedbryder proteiner (cathepins), lipider og sukkerarter (beta-galactosidase). For eksempel hjælper lysozym i makrofager med at nedbryde den peptidoglycan rygrad af bakterier.
En metode til påvisning af enzymaktivitet består af mærkning af partikler, som vil blive fagocytoseret, med et substrat, der ændrer deres fluorescerende egenskaber efter katalyse. Denne metode bruges til at måle iltfrie radikaler (ROS).
- Eksplosion af superoxidaktivitet. NADPH oxidase deltager i dannelsen af superoxidradikaler (O 2 • -), som omdannes til hydrogenperoxid (H 2 O 2) ved superoxiddismutase.
Superoxid kombineres også med nitrogenoxid og danner peroxynitrit, der har antimikrobiel aktivitet.
Biogenese
Pattedyrceller har et stort antal celletyper, der udfører fagocytose. Denne proces begynder med interaktion af liganden på overfladen af receptoren. Liganden kan være en bakterie eller en apoptotisk celle. Receptoren bundet til liganden internaliseres i form af en vesikel, kaldet et fagosom.
Internalisering kræver kinase-aktivering og ændring af phospholipidmetabolisme blandt andre begivenheder. Fagosomet nedbrydes imidlertid ikke liganden. Tildeling af lytisk aktivitet til fagosomet afhænger af dets interaktion med lysosomer.
Eksperimentelt bevis tyder på, at nyligt dannede fagosomer, kaldet tidlige fagosomer, fortrinsvis interagerer med endosomer. Phagosomer udtrykker signaler, der udløser og leder deres fusion til elementer i den endocytiske vej.
Et bevis herpå er, at tidlige fagosomer indeholder komponenter i plasmamembranen og typiske proteiner af endosomer, såsom transferrinreceptorer (TfR'er), EEA1, Rab5, Rab 7.
Fusionen af tidlige fagosomer med lysomer kan bekræftes ved deres proteinsammensætning. I dette tilfælde har fagolysomerne LAMP- og cathepsin-proteinerne.
Reguleringen af fagosommodning er kompleks og afhænger af guanin-nukleotidudvekslingsproteiner (GEF), GTP-hydrolyseringsproteiner (GAP), blandt andre effektorer.
Funktioner
Fagocytter eller celler, der fremstiller fagocytose, klassificeres som lave (ikke-professionelle), mellemstore (para-professionelle) og høje (faglige) fagocytiske kompetence-fagocytter. Neutrofiler og makrofager er professionelle fagocytter i immunsystemet.
Disse fagocytter er ansvarlige for at fange og ødelægge apoptotiske værtsceller, forurenende partikler og organismer med patogent potentiale.
Neutrofiler og makrofager dræber fagocytoserede mikrober. Døden af mikrober udføres gennem en sekvens af trin, der er følgende:
- Aktivering af proteolytiske enzymer, såsom elastase. Dette sidste enzym er en serinprotease, der er involveret i døden af mange typer bakterier. Et andet protein involveret er cathepsin G.
- Aktivering af fagocytoxidasesystemet, som er et multimerisk enzym, der findes i fagolysosommembranen. Phococytoxidase induceres og aktiveres af stimuli, såsom IFN-gamma og TLR-signaler. Dette enzym reducerer ROS ved hjælp af NADPH som et elektrondonorsubstrat.
- Makrofager producerer nitrogenoxid gennem inducerbar nitrogenoxidsyntase. Dette enzym katalyserer omdannelsen af arginin til citrulline og nitrogenoxid, som reagerer med superoxid til dannelse af peroxynitril, en kraftig gift, der dræber mikrober.
sygdomme
Der er en voksende interesse for at studere genetiske sygdomme relateret til defekter i fagocytose. Ud over denne interesse er der rejst bekymring for antibiotikaresistens hos bakterier, som har måder at forhindre død inden for fagocytter.
Derfor vil undersøgelsen af immunsystemet og dets interaktion med patogene mikrober muliggøre udvikling af nye antimikrobielle strategier.
Kronisk granulomatøs sygdom
Kronisk granulomatøs sygdom (CGD) skyldes en immundefekt, der får patienter til ofte at lide af infektioner, forårsaget af bakterier og svampe. De mest almindelige mikrober er Staphylococcus aureus og arter af slægterne Aspergillus, Klebsiella og Salmonella.
Symptomer
Patienter med CGD har en inflammatorisk tilstand, som er karakteriseret ved tilstedeværelsen af granulomer, colitis, ikke-infektiøs arthritis, osteomyelitis og peri-rektal adgang, blandt andre symptomer.
Betændelse er forårsaget af en mangel på autofagisk forsvar mod mikrober. Følgelig frigøres IL-1beta, og reguleringen af T-celler er dårlig.
CGD forekommer som et resultat af manglen på enzymet NADPH oxidase i leukocytter. NADPH oxidase har fem komponenter (gp91, p22, p47, p67 og p40). Den mest almindelige mutation er i CYBB-genet, der koder for gp91.
En mindre hyppig mutation forekommer i NCF1-genet, som koder for p47, og den sjældneste mutation forekommer i NCF2-genet, som koder for p67.
Behandling
Sygdommen behandles normalt med antibiotika og svampemidler. Behandling mod gramnegative bakterier inkluderer en kombination af ceftazidim og carbapen. Mens svampe behandles med orale triazoler, såsom itraconazol og posaconazol.
I infektionsfrie perioder anbefales brugen af trimethopin-sulfamethoxazol sammen med et svampedræbende middel, såsom itraconazol.
Referencer
- Abbas, AK, Lichtman, AH og Pillai, S. 2007. Cellular and Molecular Immunology. Saunders Elsevier, USA.
- Kinchen, JK & Ravichandran, KS 2008. Fagosommodning: gennemgår syretesten. Natural Review Molecular Cell Biology, 9: 781–795.
- Klionsky, DJ, Eskelinen, EL, Deretic, V. 2014. Autophagosomes, phagosomes, autolysosomes, phagolysosomes, autophagolysosomes… Vent, jeg er forvirret. Autophagy, 10: 549–551.
- Roos, D. 2016. Kronisk granulomatøs sygdom. British Medical Bulletin, 118: 53–66.
- Russell, D., Glennie, S., Mwandumba, H., Heyderman, R. 2009. Makrofagen marcherer på dets fagosom: dynamiske assays for fagosomfunktion. Natural Review Immunology, 9: 594–600.
Vieira, OV, Botelho, RJ Grinstein, S. 2002. Fagosommodning: ældes yndefuldt. Biochemestry Journal, 366: 689-704.