STEROIDHORMONER: STRUKTUR, SYNTESE, VIRKNINGSMEKANISME - BIOLOGI - 2025

De steroidhormoner er stoffer produceret af endokrine kirtler og udledes direkte i kredsløbssystemet strøm, som fører til de væv, hvor udøver deres fysiologiske virkninger. Dets generiske navn stammer fra det faktum, at det har en steroid kerne i sin grundlæggende struktur.

Kolesterol er det forløbende stof, hvorfra alle steroidhormoner er syntetiseret, som er grupperet i progestagener (for eksempel progesteron), østrogener (estrone), androgener (testosteron), glucocorticoider (cortisol), mineralocorticoider (aldosteron) og D-vitamin

Sammenligning af strukturen af ​​et steroidhormon (cortisol) med et molekyle af samme kemiske karakter (vitamin D3) (Kilde: Den oprindelige uploader var Palladius på engelsk Wikipedia. Via Wikimedia Commons)

Selvom de forskellige steroidhormoner har molekylære forskelle mellem dem, hvilket er hvad der giver dem deres forskellige funktionelle egenskaber, kan det siges, at de har en grundlæggende struktur, der er fælles for dem, og som er repræsenteret ved cyclopentaneperhydrophenanthren med 17 carbonatomer.

Steroiders struktur

Steroider er organiske forbindelser af en meget forskelligartet karakter, der har fælles, hvad der kan betragtes som en overordnet kerne, der består af fusion af tre ringe med seks carbonatomer (cyclohexaner) og en af ​​fem carbonatomer (cyclopentan).

Denne struktur er også kendt som "cyclopentaneperhydrophenanthren". Da ringene er indbyrdes forbundet, er det samlede antal carbonatomer, der udgør dem, 17; de fleste naturlige steroider har imidlertid methylgrupper ved kulhydrater 13 og 10, der repræsenterer henholdsvis kulstof 18 og 19.

Skematisk af polycyklisk struktur med fire ring af Cyclopentaneperhydrophenanthren (Kilde: NEUROtiker via Wikimedia Commons)

Mange af de naturlige steroide forbindelser har også en eller flere grupper med alkoholisk funktion i ringstrukturen og kaldes derfor steroler. Blandt dem er kolesterol, der har en alkoholfunktion ved carbon 3 og en sidekulhydratkæde med 8 carbonatomer bundet til carbon 17; atomer, der er nummereret fra 20 til 27.

Struktur af en steroid. Billede ændret fra MarcoTolo / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5)

Ud over disse 17 carbonatomer kan steroidhormoner have 1, 2 eller 4 flere af disse atomer i deres struktur, for hvilke tre typer steroider genkendes, nemlig: C21, C19 og C18.

C21

C21'erne, ligesom progesteron- og binyrebarkosterosteroider (glukokortikoider og mineralokortikoider), er afledt af “gravid”. Den har 21 carbonatomer, fordi de to af methylgrupperne i kulstof 13 og 10 tilsættes til basenringens 17, og to carbonatomer i sidekæden bundet til C17, der oprindeligt i kolesterol var 8 carbonatomer.

C19

C19'erne svarer til kønshormoner med androgen aktivitet og er afledt af "androstan" (19 carbonatomer), som er den struktur, der forbliver, når gravid mister de to kulhydrater i C17-sidekæden, som erstattes af en hydroxyl eller en ketonegruppe.

C18

C18-steroider er kvindelige hormoner eller østrogener, der hovedsageligt syntetiseres i de kvindelige gonader, og hvis fremragende egenskab med hensyn til de to andre typer steroider er fraværet af den tilstedeværende methyl i sidstnævnte bundet til kulstof i position 10.

Under syntesen fra kolesterol produceres enzymatiske modifikationer, der ændrer antallet af kulhydrater og fremmer dehydrogeneringer og hydroxyleringer af specifikke kulstofarter i strukturen.

syntese

Cellerne, der producerer steroidhormoner, er primært lokaliseret i cortex i binyrerne, hvor glukokortikoider, såsom cortisol, mineralocorticoider, såsom aldosteron, og mandlige kønshormoner, såsom dehydroepiandrosteron og androstenedione, produceres.

De mandlige seksuelle gonader er ansvarlige for produktionen af ​​androgener, inklusive de allerede nævnte hormoner og testosteron, mens æggestokkens follikler, der når modning, producerer progesteron og østrogener.

Syntesen af ​​alle steroidhormoner starter fra kolesterol. Dette molekyle kan syntetiseres af celler, der producerer steroidhormoner, men for det meste opnås det af disse celler fra lipoproteiner med lav densitet (LDL) til stede i cirkulerende plasma.

Syntese af binyreshormoner (Kilde: Endokrin læge via Wikimedia Commons)

- Syntese på niveauet af binyrebarken

Tre lag adskilles i binyrebarken, kendt udefra i henholdsvis glomerulære, fascikulære og retikulære zoner.

I de glomerulære syntetiseres mineralokorticoider (aldosteron) hovedsageligt i de fascikulære glukokortikoider, såsom kortikosteron og cortisol, og i de retikulære androgener såsom dehydroepiandrosteron og androstenedion.

Glukokorticoidsyntese

Det første trin i syntesen forekommer i mitokondrierne og består af virkningen af ​​et enzym kaldet cholesterol desmolase, der hører til cytochrome P450 superfamilien og også kendt som "P450scc" eller "CYP11A1", som fremmer eliminering af 6 af carbonatomer i sidekæden bundet til C17.

Med virkningen af ​​desmolase omdannes cholesterol (27 carbonatomer) til pregnenolon, som er en forbindelse med 21 carbonatomer og repræsenterer den første af steroider af C21-typen.

Pregnenolon bevæger sig til det glatte endoplasmatiske retikulum, hvor det ved virkning af enzymet 3P-hydroxysteroid dehydrogenase gennemgår dehydrogenering ved hydroxyl i alkoholgruppen af ​​carbon 3 og bliver progesteron.

Gennem virkningen af ​​21β-hydroxylase, også kaldet “P450C21” eller “CYP21A2”, hydroxyleres progesteron ved carbon 21 og omdannes til 11-deoxycorticosteron, der vender tilbage til mitochondria, og hvortil enzymet 11β-hydroxylase (“ P450C11 "eller" CYP11B1 ") konverteres til kortikosteron.

En anden syntese i den fascikulære zone, og som ikke ender i corticosteron, men i cortisol, forekommer, når pregnenolon eller progesteron hydroxyleres i position 17 med 17a-hydroxylase ("P450C17" eller "CYP17") og omdannes til 17-hydroxypregnolon eller 17-hydroxyprogesteron.

Det samme enzym, der allerede er nævnt, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase, som omdanner pregnenolon til progesteron, omdanner også 17-hydroxypregnolon til 17-hydroxyprogesteron.

Sidstnævnte bæres successivt af de to sidste enzymer i stien, der producerer corticosteron (21p-hydroxylase og 11p-hydroxylase) til henholdsvis deoxycortisol og cortisol.

Glukokortikoide handlinger

De vigtigste glukokortikoider, der produceres i binærbarkens zona fascicular, er kortikosteron og cortisol. Begge stoffer, men især cortisol, udviser et bredt spektrum af handlinger, der påvirker stofskifte, blod, forsvar og sårheling, knoglemineralisering, fordøjelseskanalen, kredsløbssystemet og lungerne.

Med hensyn til stofskifte stimulerer cortisol lipolyse og frigivelse af fedtsyrer, der kan bruges i leveren til dannelse af ketonlegemer og proteiner med lav densitet (LDL); reducerer glukoseoptagelse og lipogenese i fedtvæv og glukoseoptagelse og anvendelse i muskler.

Det fremmer også proteinkatabolisme i periferien: i bindevæv, muskel- og knoglematrix og frigør derved aminosyrer, der kan bruges i leveren til syntese af plasmaproteiner og til glukoneogenese. Derudover stimulerer absorptionen af ​​tarmens glukose ved at øge produktionen af ​​SGLT1-transportører.

Accelereret intestinal glukoseoptagelse, øget leverproduktion og nedsat udnyttelse af dette kulhydrat i muskel- og fedtvæv favoriserer en forhøjelse af plasmaglucoseniveauer.

Hvad angår blodet, favoriserer cortisol koagulationsprocessen, stimulerer dannelsen af ​​neutrofile granulocytter og hæmmer dannelsen af ​​eosinofiler, basofiler, monocytter og T-lymfocytter. Det hæmmer også frigørelsen af ​​inflammationsformidlere såsom prostaglandiner, interleukiner, lymfokiner, histamin og serotonin.

Generelt kan det siges, at glukokortikoider interfererer med immunresponsen, derfor kan de bruges terapeutisk i de tilfælde, hvor denne respons er overdrevet eller upassende, såsom i tilfælde af autoimmune sygdomme eller i organtransplantationer for at reducere afvisning.

- Androgensyntese

Androgensyntese i niveauet af binyrebarken forekommer hovedsageligt på niveauet for retikulær zone og fra 17-hydroxypregnolon og 17-hydroxyprogesteron.

Det samme 17a-hydroxylaseenzym, der producerer de to nævnte nævnte stoffer, har også 17,20 lyaseaktivitet, der fjerner de to kulhydrater i C17-sidekæden og erstatter dem med en ketogruppe (= O).

Denne sidste handling reducerer antallet af kulhydrater med to og producerer steroider af typen C19. Hvis handlingen er på 17-hydroxypregnenolon, er resultatet dehydroepiandrosteron; Hvis det påvirkede stof tværtimod er hydroxyprogesteron, bliver produktet androstenedion.

Begge forbindelser er en del af de såkaldte 17-ketosteroider, da de har en ketongruppe ved carbon 17.

3P-hydroxysteroiddehydrogenasen omdanner også dehydroepiandrosteron til androstenedion, men det mest almindelige er, at førstnævnte omdannes til dehydroepiandrosteronsulfat ved hjælp af en sulfokinase, der næsten udelukkende findes i retikulær zone.

Syntese af mineralokortikoider (Aldosteron)

Zona glomerularis mangler 17a-hydroxylase-enzymet og kan ikke syntetisere 17-hydroxysteroidforstadierne til cortisol og kønshormoner. Det har heller ikke 11β-hydroxylase, men det har et enzym kaldet aldosteronsyntetase, der kan producere kortikosteron, 18-hydroxycorticosteron og mineralocorticoid aldosteron i rækkefølge.

Handlinger af mineralocorticoider

Det vigtigste mineralocorticoid er aldosteron syntetiseret i zona glomerularis i binyrebarken, men glukokortikoider viser også mineralocorticoid-aktivitet.

Alderosterons mineralocorticoid-aktivitet udvikler sig på niveauet med det rørformede epitel i det distale nefron, hvor det fremmer reabsorptionen af ​​natrium (Na +) og sekretionen af ​​kalium (K +) og således bidrager til bevarelsen af ​​niveauerne af disse ioner i kropsvæsker.

- Syntese af mandlige kønsteroider i testiklerne

Testikulær androgensyntese forekommer på niveau med Leydig-celler. Testosteron er det vigtigste androgenhormon, der produceres i testiklerne. Dens syntese involverer den indledende produktion af androstenedion som tidligere beskrevet til syntese af androgener på niveau med binyrebarken.

Androstenedion omdannes til testosteron ved virkningen af ​​enzymet 17P-hydroxysteroid dehydrogenase, der erstatter ketonogruppen på carbon 17 med en hydroxylgruppe (OH).

I nogle væv, der tjener som et mål for testosteron, reduceres det med en 5a-reduktase til dihydrotestosteron med større androgen styrke.

- Syntese af kvindelige kønsteroider i æggestokkene

Denne syntese sker cyklisk ledsaget af de ændringer, der sker under den kvindelige seksuelle cyklus. Syntese forekommer i folliklen, som modnes under hver cyklus for at frigive en æg og derefter frembringe det tilsvarende corpus luteum.

Østrogener syntetiseres i de granulære celler i den modne follikel. Den modne follikel har celler i sin theca, der producerer androgener såsom androstenedion og testosteron.

Disse hormoner diffunderer i tilstødende granulosa-celler, som har aromatase-enzymet, der omdanner dem til estrone (El) og 17p-østradiol (E2). Fra begge syntetiseres estriol.

Handlinger af sexsteroider

Androgener og østrogener har som deres vigtigste funktion udviklingen af ​​henholdsvis mandlige og kvindelige seksuelle egenskaber. Androgener har anabolske virkninger ved at fremme syntese af strukturelle proteiner, mens østrogener favoriserer ossificeringsprocessen.

Østrogener og progesteron frigivet under den kvindelige seksuelle cyklus er beregnet til at forberede kvindens krop til en eventuel graviditet som et resultat af befrugtningen af ​​det modne æg frigivet under ægløsning.

Handlingsmekanisme

Hvis du har brug for at opdatere din hukommelse om hormonernes virkningsmekanisme, anbefales det at se følgende video, inden du læser videre.

Virkemekanismen for steroidhormoner er ret ens i dem alle. I tilfælde af lipofile forbindelser opløses de uden vanskeligheder i lipidmembranen og penetrerer cytoplasmaet i deres målceller, som har specifikke cytoplasmatiske receptorer for det hormon, som de skal reagere på.

Når hormonreceptorkomplekset er dannet, krydser det kernemembranen og binder i genomet som en transkriptionsfaktor med et hormonresponselement (HRE) eller primært responsgen, som igen i stedet kan den regulere andre såkaldte sekundære responsgener.

Slutresultatet er fremme af transkription og syntese af messenger-RNA'er, der er oversat til ribosomerne i det ru endoplasmatiske retikulum, som ender med at syntetisere de proteiner, der er induceret af hormonet.

Aldosteron som eksempel

Aldosteronmolekyle

Aldosterons virkning udøves hovedsageligt på niveauet for den sidste del af det distale rør og i opsamlingskanalerne, hvor hormonet fremmer Na + -reabsorption og K + -sekretion.

I luminalmembranen i de vigtigste rørformede celler i dette område er der epiteliale Na + -kanaler og K + -kanaler af typen “ROMK” (Renal Outer Medullary kaliumkanal).

Den basolaterale membran har Na + / K + ATPase-pumper, der kontinuerligt trækker Na + fra cellen ind i det basolaterale mellemliggende rum og indfører K + i cellen. Denne aktivitet holder den intracellulære koncentration af Na + meget lav og favoriserer skabelsen af ​​en koncentrationsgradient for denne ion mellem lumen i tubulen og cellen.

Denne gradient tillader Na + at bevæge sig mod cellen gennem epitelkanalen, og da Na + passerer alene, for hver ion, der bevæger sig, forbliver en ukompenseret negativ ladning, der får tubulens lumen til at blive negativ med hensyn til interstitium. Det vil sige, der oprettes en transepithelial potentialforskel med det negative lys.

Denne negativitet af lys favoriserer udgangen af ​​K +, som på grund af dens højere koncentration i cellen, og lysets negativitet udskilles mod tubulens lumen, der til sidst udskilles. Det er denne Na + -reabsorptions- og K + -sekretionsaktivitet, der reguleres af virkningen af ​​aldosteron.

Aldosteron, der er til stede i blodet og frigivet fra zona glomerularis som reaktion på virkningen af ​​angiotensin II, eller på hyperkalæmi, trænger ind i hovedcellerne og binder med sin intracytoplasmatiske receptor.

Dette kompleks når kernen og fremmer transkription af gener, hvis ekspression vil ende med at øge syntesen og aktiviteten af ​​Na + / K + -pumper, epitel Na + -kanaler og ROMK K + kanaler såvel som andre proteiner. Respons, der vil have en global effekt, at tilbageholdelsen af ​​Na + i kroppen og stigningen i urinudskillelse af K +.

Referencer

1. Ganong WF: Adrenal Medulla & Adrenal Cortex, 25. udg. New York, McGraw-Hill Uddannelse, 2016.
2. Guyton AC, Hall JE: Adrenocortical Hormones, in Textbook of Medical Physiology, 13. udg., AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
3. Lang F, Verrey F: Hormone, i Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. udg., RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.
4. Voigt K: Endokrines System, i: Fysiologi, 6. udg. R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
5. Widmaier EP, Raph H og Strang KT: Reproduktionsfysiologi for kvinder, i Vander's Human Physiology: The Mechanises of Body Function, 13. udgave; EP Widmaier et al (red.). New York, McGraw-Hill, 2014.