De nitrofuraner er kemiske forbindelser med antimikrobiel syntetisk bredspektret. Disse bruges ofte til at kontrollere bakterielle infektioner hos dyr, der opdrages af kommercielle interesser.
På nuværende tidspunkt er der en streng kontrol af deres anvendelse, da det har vist sig, at de potentielt er kræftfremkaldende og mutagene for DNA inde i humane celler.
Grafisk diagram over det kemiske skelet af nitrofural, en antibakteriel forbindelse (Kilde: Vaccinationist via Wikimedia Commons)
Dets anvendelse som en forebyggende og terapeutisk behandling hos dyr, der er opdrættet til fødevareproduktion og kødforbrug, er endda forbudt. Den Europæiske Union kontrollerer og inspicerer tilstedeværelsen af nitrofuran-baserede antibiotika i kød, fisk, rejer, mælk og æg.
De første rapporter om nitrofuraners antibakterielle virkning og deres derivater stammer tilbage til 1940'erne. Det var i 1944, da de på grund af deres antimikrobielle virkning begyndte at blive brugt intensivt til fremstilling af sæber, topikaler, deodoranter, antiseptika, etc.
Selvom der er en stor mængde af skriftlig litteratur om nitrofuraner og deres derivater, vides der lidt om virkningsmekanismen for disse forbindelser, skønt metabolitterne af nitrofuraner har vist sig at være mere giftige end de originale forbindelser selv..
Egenskaber ved nitrofuraner
Disse forbindelser er kendetegnet ved en heterocyklisk ring bestående af fire carbonatomer og en ilt; substituenterne er en azomethingruppe (-CH = N-), der er bundet til carbon 2 og en nitrogruppe (NO2), der er bundet til carbon 5.
Dodd og Stillmanl, i 1944, der testede 42 furanderivater, opdagede, at nitrofurazon (den første nitrofuran) indeholdt azomethingruppen (-CH = N-) som en sidekæde, denne forbindelse viste sig at være meget effektiv som et antimikrobielt kemikalie, når det blev anvendt i en aktuel.
Derudover hævdede Dodd og Stillmanl, at ingen af nitrofuranforbindelserne blev fundet i naturen. I dag er det fortsat tilfældet, alle nitrofuraner syntetiseres syntetisk i laboratoriet.
Nitrofuraner blev oprindeligt defineret som kemoterapeutiske forbindelser, da de kontrollerede bakterieinfektioner og tilsyneladende ikke "skadede" patienten, der indtog dem.
Mellem 1944 og 1960 blev mere end 450 forbindelser, der ligner nitrofurazon, syntetiseret og undersøgt for at bestemme deres antimikrobielle egenskaber, men i øjeblikket anvendes kun seks kommercielt, disse er:
- Nitrofurazon
- Nifuroxime
- Guanofuracin-hydrochlorid
- Nitrofurantoin
- Furazolidone
- Panazona
De fleste af disse forbindelser er dårligt opløselige i vand, og nogle er kun opløselige i syreopløsninger gennem dannelse af salte. Imidlertid er de alle let opløselige i polyethylenglycoler og i dimethylformamid.
Handlingsmekanismer
Den måde, hvorpå nitrofuraner fungerer i organismer, er i øjeblikket ikke godt forstået, skønt det er blevet antydet, at deres virkningsmekanisme har at gøre med nedbrydningen af nitrofuranringen.
Dette nedbrydes og adskilles i de medicinske individer. De forgrenede nitrogrupper rejser gennem blodbanen og bliver indlejret gennem kovalente bindinger i væv og cellevægge hos bakterier, svampe og andre patogener.
Eftersom disse forbindelser hurtigt metaboliseres i kroppen efter indtagelse, danner de metabolitter, der binder til vævsproteiner og skaber ustabilitet og svaghed i strukturen i det indre væv hos patienten og patogenet.
Grafisk diagram over det kemiske skelet af nifuratel, en antimykotisk forbindelse (Kilde: Vaccinationist Via Wkimedia Commons)
Forbindelserne og forskellige derivater af nitrofuraner viser en variabel effektivitet i hver bakterieart, protosoan og svamp. Ved lave koncentrationer fungerer de fleste nitrofuraner imidlertid som bakteriostatiske forbindelser.
På trods af at de er bakteriostatiske, bliver forbindelserne bakteriedræbende, når forbindelserne påføres i lidt højere koncentrationer. Nogle er endda bakteriedræbende i minimale inhiberende koncentrationer.
Nitrofuraner har evnen til at overføre på en resterende måde til sekundære arter, hvilket blev demonstreret gennem følgende eksperiment:
Svinekød blev behandlet med carbon 14 (C14) mærket nitrofuraner. En gruppe rotter blev derefter fodret med sådant kød, og det blev efterfølgende fundet, at ca. 41% af den samlede mængde nitrofuraner, der var mærket og indgivet til kødet, var inde i rotterne.
Klassifikation
Nitrofuraner klassificeres typisk i to klasser: klasse A og klasse B.
Klasse A omfatter de enklere nitrofuraner repræsenteret ved, hvad der er kendt som "formel I", hvor R-grupperne er alkyl-, acyl-, hydroxyalkyl- eller carboxylgrupper sammen med estere og visse derivater.
Nogle forbindelser i klasse A eller "formel I" er: nitrofuraldehyder og deres diacetater, methylnitrofurylketon, nitrosilvan (5-nitro-2-methylfuran), nitrofurfurylalkohol og dens estere og andre forbindelser med lignende struktur.
I klasse B er grupperede derivater af almindelige carbonyler såsom semicarbazon, oxim og de mere komplekse analoger, der er blevet forberedt til dato inden for laboratorier. Disse forbindelser kaldes "formel II".
Begge klasser har markeret antimikrobiel aktivitet in vitro, men nogle medlemmer af klasse B har bedre aktivitet in vivo end nogen af forbindelserne, der tilhører klasse A.
Nitrofuran-metabolitter
Den farmakologiske anvendelse af nitrofuraner blev forbudt af Den Europæiske Union, eftersom de trods det faktum, at nitrofuraner og deres derivater hurtigt assimileres af metabolismen af patienter, genererer de en række stabile metabolitter, der binder til væv og potentielt er giftige.
Disse metabolitter frigøres let på grund af opløseligheden af nitrofuraner ved sure pH-værdier.
Således producerer den syrehydrolyse, der forekommer i maven hos dyr og patienter behandlet med nitrofuraner, mange reaktive metabolitter, der er i stand til at binde kovalent til vævsmakromolekyler, såsom proteiner, lipider, blandt andre.
Hos alle fødevareproducerende dyr har disse metabolitter en meget lang halveringstid. Når de indtages som mad, kan disse metabolitter frigives eller, i modsætning hertil, deres sidekæder.
Der udføres i øjeblikket strenge test på fødevarer af animalsk oprindelse med højeffektiv væskekromatografi (navn afledt af engelsk High Performance Liquid Chromatography) for at påvise mindst 5 af nitrofurans metabolitter og deres derivater, disse er:
- 3-amino-2-oxazolidinon
- 3-amino-5-methylmorpholino-2-oxazolidinon
- 1-aminohydantoin
- Semicarbazide
- 3,5-dinitrosalicylsyrehydrazid
Alle disse forbindelser frigivet som metabolitter af kemiske nitrofuranreagenser er potentielt kræftfremkaldende og mutagene for DNA. Desuden kan disse forbindelser frigive deres egne metabolitter under sur hydrolyse.
Dette indebærer, at hver forbindelse er en potentielt toksisk metabolit for individet efter sur hydrolyse i maven.
Referencer
- Cooper, KM, & Kennedy, GD (2005). Nitrofuran-antibiotiske metabolitter påvist ved dele pr. Million koncentrationer i nethinden hos svin - en ny matrix til forbedret overvågning af nitrofuranmisbrug. Analyst, 130 (4), 466-468.
- EFSA-panelet for forurenende stoffer i fødekæden (CONTAM). (2015). Videnskabelig udtalelse om nitrofuraner og deres metabolitter i fødevarer. EFSA Journal, 13 (6), 4140.
- Hahn, FE (red.). (2012). Virkningsmekanisme af antibakterielle midler. Springer Science & Business Media.
- Herrlich, P., & Schweiger, M. (1976). Nitrofurans, en gruppe syntetiske antibiotika, med en ny virkemåde: diskrimination af specifikke messenger-RNA-klasser. Proceedings of the National Academy of Sciences, 73 (10), 3386-3390.
- McCalla, DR (1979). Nitrofuran. I mekanisme til handling af antibakterielle stoffer (s. 176-213). Springer, Berlin, Heidelberg.
- Miura, K., & Reckendorf, HK (1967). 6 Nitrofuranerne. Pågår inden for medicinsk kemi (bind 5, s. 320-381). Elsevier.
- Olive, PL, & McCalla, DR (1975). Skader på pattedyrscelle-DNA af nitrofuraner. Kræftforskning, 35 (3), 781-784.
- Paul, HE, Ells, VR, Kopko, F., & Bender, RC (1959). Metabolisk nedbrydning af nitrofuranerne. Journal of Medicinal Chemistry, 2 (5), 563-584.
- Vass, M., Hruska, K., & Franek, M. (2008). Nitrofuran-antibiotika: en gennemgang af anvendelsen, forbuddet og restanalyse. Veterinærmedicin, 53 (9), 469-500.