Den Haploinsufficiens er en bærer, hvori et individ af et enkelt dominant allel udtrykker en abnorm fænotype ukarakteristisk for denne egenskab genetiske fænomen. Det er derfor en undtagelse fra de klassiske dominans / recessivitetsforhold.
På en måde er det forskelligt fra ufuldstændig dominans, da haploinsufficienten heller ikke viser træk som mellemprodukt mellem karakterens ekstremer. Haploinsufficiens skyldes ændret eller utilstrækkelig ekspression af produktet kodet af den solitære funktionelle allel.
Det er så en allelisk tilstand, der kan påvirke både heterozygoter og hæmizygoter hos diploide individer. Det er en medicinsk betegnelse at definere visse genetiske baserede tilstande, næsten altid stofskifte. Det er til en vis grad ufuldstændig dominans med kliniske konsekvenser.
Alle mennesker er hemizygote for gener på kønkromosomparet. Mænd, fordi de bærer et enkelt X-kromosom ud over et Y-kromosom, der ikke er homologt med det foregående.
Kvinder, for selv når de bærer to kopier af X-kromosomet, er det kun én, der fungerer i hver celle i kroppen. Den anden inaktiveres ved gentæmpning og derfor generelt genetisk inert.
Imidlertid er mennesker ikke utilstrækkelige til alle gener, der er båret af X-kromosomet. En anden måde at være hemizygotisk (ikke-seksuel) for et bestemt gen er at besidde en bestemt allel på det specifikke lokus på et kromosom og en sletning af det i det homologe par.
Haploinsufficiens er ikke en mutation. Imidlertid påvirker en mutation i genet af interesse fænotypisk opførsel i en haploins utilstrækkelig heterozygot, da genets enkelte funktionelle allel ikke er tilstrækkelig til at bestemme normaliteten af dets bærer. Haploinsufficiens er generelt pleiotropisk.
Haploinsufficiens hos heterozygoter
Monogene træk bestemmes af ekspressionen af et enkelt gen. Dette er de typiske tilfælde af allelisk interaktion, som afhængig af individets genetiske sammensætning vil have en unik manifestation - næsten altid af alt eller intet.
Det vil sige, homozygot dominant (AA) og heterozygot (Aa) vil vise vildtype (eller "normal") fænotype, mens homozygot recessiv (aa) vil vise den mutante fænotype. Dette er, hvad vi kalder en dominerende allelisk interaktion.
Når dominans er ufuldstændig, er den heterozygote egenskab mellemliggende som en konsekvens af en nedsat genetisk dosering. I haploins utilstrækkelige heterozygoter tillader en sådan dårlig dosering ikke den funktion, som genproduktet skal udføre på en normal måde.
Denne person viser fænotypen på hans heterozygositet for dette gen som en sygdom. Mange autosomale dominerende sygdomme opfylder disse kriterier, men ikke alle.
Det vil sige, at den dominerende homozygote vil være sund, men individer med anden genetisk sammensætning gør det ikke. Hos den homozygote dominerende vil normalitet være individets helbred; i heterozygot vil manifestationen af sygdommen være dominerende.
Denne tilsyneladende modsigelse er simpelthen en konsekvens af den skadelige (kliniske) virkning hos individet af et gen, der ikke udtrykkes i tilstrækkelige niveauer.
Haploinsufficiens i hæmizygoter
Situationen ændrer sig (fra genotypes synspunkt) i hæmizygoter, da vi taler om tilstedeværelsen af en enkelt allel for genet. Det er, som om det var en delvis haploid for det locus eller den gruppe af loci.
Dette kan forekomme, som vi allerede har nævnt, i bærere af deletioner eller i bærere af dimorfe kønskromosomer. Effekten af den nedsatte dosis er imidlertid den samme.
Der kan dog være lidt mere komplicerede sager. I Turner-syndrom præsenteret af kvinder med et enkelt X-kromosom (45, XO) forekommer sygdommen for eksempel ikke at skyldes den hæmizygote fænotype tilstand af X-kromosomet.
I stedet skyldes haploinsufficiens her tilstedeværelsen af et par gener, der normalt opfører sig som pseudoautosomale. En af disse gener er SHOX-genet, som normalt slipper for inaktivering ved lyddæmpning hos kvinder.
Det er også en af de få gener, der deles af X- og Y-kromosomerne, dvs. at det normalt er et "diploid" -gen hos både kvinder og mænd.
Tilstedeværelsen af en mutant allel i dette gen hos heterozygote hunner, eller en sletning (fravær) af det hos en hun vil være ansvarlig for SHOX-haploinsufficiens. En af de kliniske manifestationer af den utilstrækkelige haplotilstand for dette gen er kort statur.
Årsager og virkninger
For at udføre sine fysiologiske roller skal et protein med enzymatisk aktivitet nå mindst en tærskel for handling, der imødekommer cellenes eller organismenes behov. Ellers vil det give anledning til en mangel.
Et simpelt eksempel på en dårlig metabolisk tærskel med dramatisk pleiotropiske konsekvenser er telomerase haploinsufficiens.
Uden den kombinerede virkning af ekspressionen af de to alleler i genet, der koder for det, resulterer faldet i telomerase-niveauer i en ændring i kontrollen af telomerlængden. Dette manifesterer sig generelt som degenerative lidelser hos det berørte individ.
Handling af telomerase ved telomerforkortelse. Fatma Uzbas (spansk version af Alejandro Porto), via Wikimedia Commons
Andre proteiner, der ikke er enzymer, kan give anledning til en mangel, fordi de for eksempel ikke er tilstrækkelige til at udføre en strukturel rolle i cellen.
Ribosomale sygdomme hos mennesker omfatter for eksempel en række forstyrrelser, der hovedsageligt er forårsaget af ændringer i ribosombiogenese eller af haploinsufficiens.
I sidstnævnte tilfælde fører et fald i de normale niveauer af tilgængelighed af ribosomale proteiner til en global ændring i proteinsyntese. Den fænotype manifestation af denne markante dysfunktion afhænger af den berørte vævstype eller celle.
I andre tilfælde er haploinsufficiens forårsaget af lave niveauer af proteiner, der ikke er i stand til at bidrage til aktivering af andre. Denne forvrængning på grund af utilstrækkelig dosering kan derfor føre til en mangelfuld metabolisk tilstand, en strukturel mangel, der påvirker andre funktioner eller fraværet af ekspression af andre gener eller aktiviteten af deres produkter.
Dette vil i vid udstrækning forklare de pleiotropiske manifestationer i kliniske syndromer, der er karakteristiske for haploinsufficiens.
SHOX-genproduktet er på trods af komplikationer, der stammer fra dets ophold i et komplekst kromosomalt par, et godt eksempel på dette. SHOX-genet er et homotisk gen, hvorfor dets mangel direkte påvirker den normale morfologiske udvikling af individet.
Andre haploinsufficiens kan stamme fra kromosomale omarrangementer af bæreregionen af det berørte gen, som uden mutation eller deletion påvirker eller annullerer ekspressionsniveauerne for det modificerede allel.
Referencer
- Brown, TA (2002) Genomes, 2. udgave. Wiley-Liss. Oxford, UK
- Cohen, JL (2017). GATA2-mangel og Epstein-Barr-virussygdom. Frontiers in immunology, 22: 1869. doi: 10.3389 / fimmu.2017.01869.
- Fiorini, E., Santoni, A., Colla, S. (2018) Dysfunktionelle telomerer og hæmatologiske lidelser. Differentiering, 100: 1-11. doi: 10.1016 / j.diff.2018.01.001.
- Mills, EW, Green, R. (2017) Ribosomopatier: Der er styrke i antal. Videnskab, doi: 10.1126 / science.aan2755.
- Wawrocka, A., Krawczynski, MR (2018). Aniridias genetik - enkle ting bliver komplicerede. Journal of Applied Genetics, 59: 151-159.