Den tenecteplase er en vævsplasminogenaktivator den (tPA) syntetiseret ved den farmaceutiske industri ved rekombinant DNA teknikker, der anvendes i en cellelinje afledt af kinesisk hamster-ovarieceller.
Blodkoagulationsprocessen, som slutter med dannelsen af en trombe og tilbagetrækningen af koagulatet, fortsættes med en fase kaldet fibrinolyse. Denne fase er kendetegnet ved opløsningen af tromben gennem fragmenteringen af fibrinpolymeren til mindre og mere opløselige peptider og rekanaliseringen af karret eller karret, hvor koagulation forekom.
Oversigt over den fibrinolytiske proces (Kilde: Jfdwolff på en.wikipedia / CC BY-SA (http://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0/) via Wikimedia Commons)
Denne fibrinolytiske proces kræver deltagelse af et blodprotein fra gruppen af plasma-globuliner kaldet plasminogen eller profibrinolysin på ca. 81 kDa, syntetiseret i leveren og normalt til stede i cirkulerende blod. Dette plasminogen fanges under koagulering mellem fibrinnetværkene, der udgør tromben.
Plasminogen mangler i sig selv nogen fibrinolytisk virkning, en handling, der kun vises, når det originale molekyle aktiveres og omdannes til plasmin eller fibrinolysin, som er en serinprotease, der meget ligner trypsin, som er det vigtigste fordøjelsesproteolytiske enzym i sekretion. pancreas.
Plasmin har en høj affinitet for fibrin, som det nedbrydes til små opløselige peptider, som igen hæmmer virkningen af thrombin og den efterfølgende produktion af mere fibrin. Det udøver også en proteolytisk virkning på fibrinogen, protrombin og koagulationsfaktorer V, VIII, IX, XI og XII, hvilket også reducerer blodets koagulerende kapacitet.
Fra denne tabel kan det udledes, at plasmin påvirker blodkoagulationsprocesser på to måder, da det på den ene side frembringer opløsningen af tromben gennem dens fibrinolytiske virkning, og på den anden side forstyrrer det koagulering gennem dets proteolytiske virkning. om nøglefaktorer i koagulationsprocessen.
Hvad er tenecteplase til?
Plasminogen-aktivering sker ved den individuelle eller kombinerede virkning af et sæt stoffer, der generisk kaldes plasminogen-aktivatorer, og som ifølge deres oprindelse er grupperet i plasminogen-aktivatorer: blod, urin, væv og fra mikroorganismer..
At være en vævsplasminogenaktivator, der omdanner den til plasmin, og plasmin er det fibrinolytiske middel par excellence, da tenecteplase bruges til terapeutisk fibrinolyse ved akut hjerteinfarkt, tromboemboliske slagtilfælde og lungetromboembolisme.
Struktur af molekylet
Tenecteplase er et glycoprotein, der har 527 aminosyrer i sin primære struktur, og hvor to basale domæner skelnes, det ene kaldes kringle-domænet og det andet svarer til proteasedomænet.
Kringle-domænet er et område af proteinet, der foldes ind i store sløjfer, der er stabiliseret ved disulfidbindinger. Denne type domæne er meget vigtig, fordi den tillader protein-protein-interaktioner, der forekommer med blodkoagulationsfaktorer og modtager sit navn fra en skandinavisk kage, hvis form den ligner.
Proteasedomænet er det område af molekylet, der har den proteolytiske aktivitet, der giver enzymet dets aktiverende funktion.
Strukturen af molekylet ligner meget strukturen i naturlig human tPA, men rekombinant DNA-teknologi muliggjorde introduktionen af nogle modifikationer i dets komplementære DNA (cDNA), der giver proteinet, der er kodet i det, nogle terapeutiske fordele.
Nævnte modifikationer inkluderer substitution af threonin i position 103 med asparagin og med asparagin 117 med glutamin, ændringer, der er lokaliseret i kringle-domænet; mens der i proteasedomænet blev opnået en tetra-alanin-samling i positionsområdet 296-299.
Handlingsmekanisme
Tenekteplasens virkningsmekanisme svarer til den naturlige tPA. Når tromben er dannet, binder plasminogen i sin inaktive form sig til fibrin uden at udøve nogen proteolytisk virkning på den.
TPA produceret af endotelceller binder til fibrin og får derved sin plasminogenaktiverende egenskab i plasmin, et stof, der udløser fibrinolyse.
Struktur af plasminogen (Kilde: Jcwhizz / CC BY-SA (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0) via Wikimedia Commons)
Modifikationerne, der er produceret i tPA-molekylet og inkorporeret i tenecteplase, gør aktiveringen af dette stof på plasminogen mere følsom over for tilstedeværelsen af fibrin. Fibrinspecificitet, der begrænser dens virkning til thrombus-steder og reducerer systemisk plasminogenaktivering og den resulterende nedbrydning af plasmafibrinogen.
Præsentation
Dosering eller styrke af stoffet udtrykkes i mg og i enheder (U) af tenecteplase. Enhederne repræsenterer en specifik referencestandard for lægemidlet og er ikke sammenlignelige med enhederne af andre thrombolytiske midler. En mg svarer til 200 enheder (U).
En kommerciel form er Metalyse, der findes i to præsentationer, der hver har et hætteglas med produktet i form af et hvidt pulver og en fyldt injektionssprøjte med opløsningsmidlet, klart og farveløst, til rekonstitution.
I et af dem indeholder hætteglasset 8000 enheder (40 mg) og sprøjten 8 ml opløsningsmiddel. I det andet indeholder hætteglasset 10.000 U (50 mg) og sprøjten 10 ml. I begge tilfælde, når opløsningen er blevet rekonstitueret ved at tilsætte indholdet af sprøjten til det tilsvarende hætteglas, vil den indeholde 1000 enheder (5 mg) for hver ml og vil fremstå klar og farveløs eller let gul.
Dosis
Behandling med tenecteplase skal startes så hurtigt som muligt inden for 6 timer efter symptomdebut. På grund af de implicitte risici for blødning eller blødning, bør det ordineres af læger med erfaring med trombolytisk behandling og på institutioner med midler til at overvåge og modvirke denne type sikkerhedseffekter.
Billede af HeungSoon på www.pixabay.com
Doseringen af stoffet skal baseres på kropsvægt med en minimumsdosis på 6000 enheder, svarende til 30 mg opløst i et volumen på 6 ml af den rekonstituerede opløsning, der skal administreres til patienter med kropsvægt under 60 kg.
Den maksimale dosis er 10.000 U (50 mg / 10 ml opløsning) forbeholdt patienter med en kropsvægt på 90 kg og derover.
Doseringsplanen for patienter, hvis vægt ligger i området mellem 60 og under 90 kg, er som følger:
- ≥ 60 til <70 = 7000 U (35 mg / 7 ml)
- ≥ 70 til <80 = 8000 U (40 mg / 8 ml)
- ≥ 80 til <90 = 9000 U (45 mg / 9 ml)
Den krævede dosis bør administreres som en enkelt intravenøs bolus og over en periode på ca. 10 sekunder. Det kan administreres gennem et tidligere tilsluttet intravenøst kredsløb, og gennem hvilket en fysiologisk opløsning af 0,9% natriumchlorid (9 mg / ml) ledes.
Lægemidlet er uforeneligt med glukoseopløsninger, og selv om der ifølge de nuværende terapeutiske kriterier skal adjuvans antitrombotisk behandling, der kunne omfatte antiplateletmidler og antikoagulantia, administreres parallelt, bør der ikke sættes nogen anden medicin til den injicerbare opløsning af tenecteplase.
Referencer
- Balsera, EC, Palomino, M. Á. P., Ordoñez, JM, Caler, CL, Paredes, TG, & García, GQ (2011). Effektivitet og sikkerhed af alteplase versus tenecteplase ved fibrinolyse af akut koronarsyndrom i ST-elevation. Cardiocore, 46 (4), 150-154.
- Bauer C og Walzog B: Blut: ein Flüssiges Organsystem, i: Physiologie, 6. udg. R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
- Fatovich, DM, Dobb, GJ, & Clugston, RA (2004). Et pilot randomiseret forsøg med thrombolyse i hjertestop (TICA-forsøget). Genoplivning, 61 (3), 309-313.
- Guyton AC, Hall JE: Hemostasis and Blood Koagulation, i: Textbook of Medical Physiology, 13. udg, AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
- Haley Jr, EC, Lyden, PD, Johnston, KC, Hemmen, TM, & TNK i Stroke Investigators. (2005). En pilotdosis-eskaleringssikkerhedsundersøgelse af tenecteplase ved akut iskæmisk slagtilfælde. Slag, 36 (3), 607-612.
- Jelkman W: Blut, i: Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie, 31. udg., RF Schmidt et al (eds). Heidelberg, Springer Medizin Verlag, 2010.