CALMODULIN: STRUKTUR, FUNKTIONER OG HANDLINGSMEKANISME - BIOLOGI - 2025

Calmodulin er et udtryk, der betyder "calciummoduleret protein", og henviser til et lille intracellulært protein, der har egenskaben at binde til calciumion (Ca ++) og formidle mange af dets intracellulære handlinger. Oprindelsen af ​​ordet kommer fra kombinationen af ​​de engelske ord 'calcium', 'moduleret' og 'protein', som, når de er sammensat, stammer fra CAL cium MODUL ated prote IN.

Blandt mineralelementerne, der bliver en del af sammensætningen af ​​dyreorganismer, er calcium efterfulgt af fosfor langt den mest rigelige, da knoglen dannes ved deponering i sin matrix af store mængder mineralsalte dannet af denne ion.

Skematisk for calmodulin og dets calciumbindende steder (Kilde: PDB via Wikimedia Commons)

Naturligvis er disse mineralsk salte af calcium essentielle for sammensætningen og konformationen af ​​knoglesystemet hos hvirveldyr, men det er den ioniserede form af calcium (Ca ++) i opløsning i kropsvæsker, der får en relevant fysiologisk betydning for dyrenes liv. organismer.

Denne kation, med to overskydende positive elektriske ladninger i dens struktur, kan fungere som en nuværende transportør ved at bevæge sig gennem cellemembranen og ændre dens niveau af elektrisk potentiale i mange af de exciterbare celler i kroppen, hovedsageligt i hjertemuskelen.

Men af ​​større fysiologisk relevans er det faktum, at mange cellulære regulatoriske reaktioner udløst af eksterne stimuli, såsom neurotransmittere, hormoner eller andre fysiske eller biokemiske faktorer, er arter af metaboliske kaskader, hvor flere proteiner sekventielt deltager, hvoraf nogle er enzymer, der kræver calcium for deres aktivering eller inaktivering.

I disse tilfælde siges det, at calcium fungerer som en anden messenger i en metabolisk kaskade, der er bestemt til at have et slutresultat, der ville blive som den cellulære reaktion, der er nødvendig for at tilfredsstille et behov, der påvises på et andet niveau forskelligt fra selve cellen, og at det kræver hendes det særlige svar.

Calcium kan virke direkte på dets biokemiske mål for at påvirke dens aktivitet, men det kræver ofte deltagelse af et protein, som det skal binde for at udøve sin virkning på proteinet / proteinerne, der skal modificeres. Calmodulin er en af ​​disse formidlerproteiner.

Struktur

Calmodulin, som er yderst allestedsnærværende, da det udtrykkes i næsten alle celletyper i eukaryote organismer, er et lille surt protein med en molekylvægt på ca. 17 kDa, hvis struktur er meget konserveret blandt arter.

Det er et monomerisk protein, det vil sige, det består af en enkelt polypeptidkæde, som ved dens terminale ender har form af kugleområder, der er forbundet med en alfa-helix. Hvert kugledomæne har to motiver kendt som EF-hånd (EF-hånd), der er typiske for calciumbindende proteiner.

Calmodulin bundet til fire calciumioner (Kilde: Webridge via Wikimedia Commons)

Disse "EF-hånd" topologiske motiver repræsenterer en slags supersekundære strukturer; De er bundet til hinanden, i hvert kugle domæne, ved en region med stor fleksibilitet, og i hver af dem er der et bindingssted for Ca ++, som i alt giver 4 steder for hvert calmodulin-molekyle.

Bindingen af ​​positivt ladede calciumioner muliggøres ved tilstedeværelsen af ​​aminosyrerester med negativt ladede sidekæder på de calciumbindende steder i calmodulin. Disse rester er tre aspartater og et glutamat.

Funktioner af calmodulin

Alle de hidtil kendte funktioner for calmodulin er indrammet inden for en gruppe af handlinger, der fremmes af stigningerne i cytosolisk calcium produceret ved dens indtræden fra det ekstracellulære rum eller dets udgang fra intracellulære aflejringer: mitokondrier og endoplasmisk retikulum.

Mange af handlingerne med calcium udføres ved at denne ion virker direkte på dens målproteiner, som kan være af forskellige typer og funktioner. Nogle af disse proteiner kan ikke påvirkes direkte, men kræver calcium for at binde til calmodulin, og det er dette kompleks, der virker på proteinet, der er påvirket af ion.

Det siges, at disse målproteiner er calcium-calmodulin-afhængige og inkluderer dusinvis af enzymer, såsom proteinkinaser, proteinphosphataser, nucleotidcyklaser og phosphodiesteraser; alle involverede i et utal af fysiologiske funktioner, herunder:

- Metabolismen

- Transport af partikler

- Visceral mobilitet

- Udskillelse af stoffer

- Befrugtning af ægløsning

- Genetisk udtryk

- Celleproliferation

- Den strukturelle integritet af celler

- Intercellulær kommunikation osv.

Blandt de calmodulin-afhængige proteinkinaser nævnes følgende: myosin let kædekinase (MLCK), phosphorylase kinase og Ca ++ / calmodulin kinaser I, II og III.

Således "dekodes" informationen, der kodes af calciumsignaler (stigning eller formindskelse i dens intracellulære koncentration) af denne og andre calciumbindende proteiner, der omdanner signalerne til biokemiske ændringer; med andre ord, calmodulin er et mellemliggende protein i calciumafhængige signalprocesser.

Handlingsmekanisme

Calmodulin er et meget alsidigt protein, da dets "mål" -proteiner er betydeligt forskellige i form, sekvens, størrelse og funktion. Da det er et protein, der fungerer som en "sensor" for calciumioner, afhænger dens virkningsmekanisme af ændringerne induceret i dens struktur og / eller konformation, når det først binder sig til fire af disse ioner.

Dets virkningsmekanismer kan eksemplificeres ved kort gennemgang af dens deltagelse i et par fysiologiske processer, såsom sammentrækning af visceral glat muskel og tilpasning til lugt, der lider af hårcellerne i den lugtende slimhinde i næsen.

Calmodulin og glat muskelkontraktion

Struktur af myosin 1A og calmodulin tværbroer i actinbundterne af mikrovilli. Kilde: Jeffrey W. Brown, C. James McKnight

Skelet- og hjertemuskelkontraktion udløses, når stigningen i cytosolisk Ca ++ når niveauer over 10-6 mol / l, og denne ion binder sig til troponin C, som gennemgår allosteriske ændringer, der påvirker tropomyosin. Til gengæld bevæger tropomyosin sig og udsætter dets myosin-bindende steder i actin, hvilket får den kontraktile proces til at affyre.

Troponin C findes ikke i glat muskel, og stigningen i Ca ++ over det angivne niveau fremmer dens binding med calmodulin. Ca-calmodulin-komplekset aktiverer myosin let kædekinase (MLCK), som igen phosphorylerer denne lette kæde, aktiverer myosin og udløser den kontraktile proces.

Stigningen i Ca ++ forekommer gennem dens indtræden udefra eller dens udgang fra det sarcoplasmatiske retikulum ved virkningen af ​​inositol-triphosphat (IP3) frigivet af phospholipase C i kaskaden aktiveret af receptorer koblet til Gq-protein. Afslapning sker, når Ca ++ ved hjælp af transportører fjernes fra cytosolen og vender tilbage til dens oprindelsessteder.

En vigtig forskel mellem begge typer af sammentrækning er, at Ca ++ i striated muskler (hjerte og skelet) inducerer allosteriske ændringer ved at binde med dets protein, troponin, mens ændringerne produceret af Ca-calmodulin i glatte muskler er kovalente og involverer fosforylering af myosin.

Når først virkningen af ​​Ca ++ er afsluttet, kræves deltagelse af et andet enzym derfor for at fjerne fosfat tilsat af kinasen. Dette nye enzym er myosin let kæde phosphatase (MLCP), hvis aktivitet ikke afhænger af calmodulin, men er reguleret af andre veje.

I virkeligheden ophører den kontraktile proces med glat muskel ikke fuldstændigt, men graden af ​​sammentrækning forbliver på et mellemniveau som et resultat af balancen mellem virkningen af ​​begge enzymer, MLCK kontrolleret af Ca ++ og calmodulin, og MLCP udsat til anden reguleringskontrol.

Tilpasning i lugtfølsomme sensorer

Den lugtende fornemmelse udløses, når luftreceptorer, der er placeret i ciliens celle, placeret på overfladen af ​​den lugtende slimhinde aktiveres.

Disse receptorer er koblet til et heterotrimerisk G-protein kendt som "Golf" (olfactory G-protein), som har tre underenheder: "αolf", "ß" og "y".

Når lugteceptorer aktiveres som reaktion på en lugt, dissocieres underenhederne af dette protein, og "αolf" -enheden aktiverer enzymet adenylcyklase, hvilket producerer cyklisk adenosinmonophosphat (cAMP).

CAMP aktiverer CNG-lignende kanaler (aktiveret af cykliske nukleotider) til calcium og natrium. Disse ioner kommer ind i cellen, depolariserer den og forårsager initiering af handlingspotentialer, hvis hyppighed bestemmer lugtens intensitet.

Calciumet, der kommer ind, som har en tendens til at depolarisere cellen, har en antagonistisk virkning af negativ feedback, noget senere, ved at binde til calmodulin og mellem både at lukke kanalen og eliminere den depolariserende stimulus, selvom den lugtende stimulus fortsætter. Dette kaldes sensor matching.

Calmodulin i planter

Planter reagerer også på forskelle i den intracellulære koncentration af calciumioner ved hjælp af calmodulinproteinet. I disse organismer deler calmodulins mange strukturelle og funktionelle karakteristika med deres dyre- og gærpartikler, skønt de er forskellige i nogle funktionelle aspekter.

F.eks. Binder calmodulin i planter sig til korte peptidsekvenser i deres målproteiner, hvilket inducerer strukturændringer, der ændrer deres aktiviteter som respons på interne variationer i calcium.

I hvor høj grad calmodulin kontrollerer processer, der er analoge med dem, der forekommer i dyr i planter, er stadig et spørgsmål om diskussion i dag.

Referencer

1. Brenner B: Musculatur, i: Physiologie, 6. udgave; R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
2. Ganong WF: Cellular & Molecular Basis of Medical Physiology, i: Review of Medical Physiology, 25. udg. New York, McGraw-Hill Uddannelse, 2016.
3. Guyton AC, Hall JE: Introduktion til endokrinologi, i: Textbook of Medical Physiology, 13. udg., AC Guyton, JE Hall (eds). Philadelphia, Elsevier Inc., 2016.
4. Kaup UB, Müller F: Olfactorisches System, i: Physiologie, 4. udg. P Deetjen et al (red.). München, Elsevier GmbH, Urban & Fischer, 2005.
5. Korbmacher C, Greger R, Brenner B, Silbernagl S: Die Zelle als Grundbaustein, i: Physiologie, 6. udg. R Klinke et al (red.). Stuttgart, Georg Thieme Verlag, 2010.
6. Zielinski, RE (1998). Calmodulin og calmodulin-bindende proteiner i planter. Årlig gennemgang af plantebiologi, 49 (1), 697-725.