CANAVAN SYGDOM: SYMPTOMER, ÅRSAGER, BEHANDLINGER - NEUROPSYKOLOGI - 2025

Den Canavan sygdom er en sjælden genetisk sygdom, der opstår, fordi nervecellerne i hjernen er beskadiget og ude af stand til at kommunikere med hinanden anden. Denne sygdom er til stede i ethvert samfund og etnisk gruppe, skønt den er langt hyppigere i den askenaziske jødiske befolkning og deres efterkommere, hvor 1 ud af 6.400-13.000 mennesker er berørt. Den verdensomspændende forekomst er ukendt.

Denne sygdom er inden for gruppen af ​​leukodystrofier. Denne kategori omfatter alle genetiske lidelser, hvor myelinskeden, der omgiver neuronernes aksoner, er beskadiget, og der er derfor dårlig kommunikation mellem neuroner.

Den mest almindelige og på samme tid mest alvorlige form for denne sygdom er neonatal eller infantil. Denne form for Canavan-sygdom påvirker nyfødte børn eller i deres første leveår.

Børn, der lider af denne sygdom, oplever ikke problemer i de første måneder af livet, men de begynder at blomstre mellem 3 og 5 måneder. De vigtigste symptomer skyldes underskuddet i udvikling, hvor børn har motoriske problemer, der forhindrer dem i at dreje rundt, dreje hovedet eller sidde uden støtte.

Andre almindelige symptomer er muskelsvaghed (hypotoni), unormal hovedudvikling (makrocephaly) og irritabilitet. I mindre grad kan de også have problemer med at spise, anfald og søvnproblemer.

En anden mindre almindelig form er Canavan-sygdom, der begynder i middelbarndommen eller ungdomstiden. Børn og unge med denne sygdom har problemer med sprogudvikling og motorik, men disse problemer er ofte så milde, at de ikke identificeres som symptomer på Canavan sygdom.

Forventet levealder for mennesker med Canavan-sygdom er meget heterogen og varierer bemærkelsesværdigt efter tidspunktet for begyndelsen af ​​sygdommen.

Børn, der lider af den nyfødte eller infantile form, lever normalt kun et par år, selvom nogle når ungdom og meget få indtil voksen alder. Mens de, der lider af den ungform, har en normal forventet levealder.

Symptomer

Der er to godt differentierede former for Canavan-sygdom: neonatal eller infantil begyndelse og begyndelse i middelbarndommen eller ungdomstiden.

Neonatal begyndelse eller spædbarn

Symptomerne på Canavan-sygdom hos nyfødt eller barndom er meget alvorlige, og bemærkes normalt ikke før 3-50 måneders alder, og inkluderer makrocefali, tab af motorisk kontrol af hovedet og udviklingsunderskud. Udviklingsunderskud bliver mere tydelige, når barnet bliver ældre.

De mest alvorlige symptomer er dem, der er relateret til motoriske problemer, da børn ikke er i stand til at sidde eller stå op uden støtte, gå eller tale. Når de bliver ældre, kan hypotoni føre til spasticitet.

Selvom de har alle disse motoriske problemer, kan de lære at interagere socialt, smile, pege på genstande…

Nogle børn lider også af optisk atrofi, hvilket medfører synsproblemer, selvom de stadig kan identificere genstande visuelt.

Når symptomerne vokser, bliver de værre og forårsager søvnbesvær, anfald og problemer med fodring. Barnet bliver helt afhængigt og har brug for hjælp til at udføre enhver opgave.

Disse børns levealder er ret kort, de fleste dør i løbet af få år, selvom nogle lever indtil ungdom eller voksen alder.

Mellembørn eller ungdomstid

Canavan-sygdom, der begynder i middelbarndommen eller i ungdomsårene, er mildere end den foregående. Symptomerne inkluderer nogle vanskeligheder ved verbal og motorisk udvikling.

Selvom de normalt er så milde, at de ikke identificeres som symptomer på Canavan-sygdom, diagnosticeres denne sygdom normalt efter udførelse af en urinalyse, da en af ​​markørerne er den høje koncentration af N-acetylasparaginsyre (NAA) i urinen.

Årsager

Denne sygdom er forårsaget af en mutation i et gen kaldet ASPA. Dette gen er det, der kontrollerer enzymet aspartoacylase, som er ansvarlig for nedbrydende NAA-molekyler.

Mutationen af ​​ASPA-genet får aspartoacylase til at reducere dens effektivitet, så det vil ikke nedbryde nok NAA-molekyler, og der vil være en høj koncentration af dette stof. Jo tidligere denne mutation forekommer, desto dårligere er effekten.

Selvom funktionen af ​​NAA-molekyler ikke er særlig godt forstået, ser det ud til, at de er involveret i transporten af ​​vandmolekyler gennem neuroner, og overskuddet af dette stof forhindrer, at ny myelin dannes og ødelægger den eksisterende. Dette forårsager, at forbindelserne mellem neuroner ikke fungerer korrekt, og hjernen ikke er i stand til at udvikle sig normalt.

Desuden kan denne sygdom arves på en autosomal recessiv måde. Så hvis hvert medlem af parret er en bærer af den patogene variant af ASPA-genet, og de beslutter at få et barn, vil de sandsynligvis:

• Barnet har sygdommen i 25% af tilfældene.
• Barnet er bærer i 50% af tilfældene, men har ingen problemer.
• Barnet er ikke engang en transportør på 25%.

Det er meget vigtigt, at personer, der tilhører den befolkning, der er i fare, i dette tilfælde efterkommere af Ashkenazi-jøder, gennemgår en genetisk analyse for at kontrollere, om de bærer ASPA-genet, før de får et barn.

Behandling

Behandlingen afhænger af sygdommens form og de symptomer, som hver enkelt person præsenterer.

Behandling af nyfødt eller spædbarn Canavan sygdom

Der er i øjeblikket ingen kur mod Canavan-sygdom, så tilgængelige behandlingsformer fokuserer på at forbedre patientens livskvalitet ved at støtte, pleje og fugtige og forebygge og behandle infektioner.

Det anbefales, at børn får fysioterapeutisk behandling for at forbedre deres holdning og motoriske evner, for at undgå og behandle kontrakturer og muskelproblemer, såsom tryksår. De kan også deltage i terapeutiske og uddannelsesmæssige programmer for at forbedre deres kommunikationsevner.

Behandling med medicin inkluderer antiepileptiske medikamenter (AED'er), hvis barnet har anfald, acetazolamid (^mærkenavn Diamox ^®) for at reducere det intrakranielle tryk og botulinumtoxininjektioner (Botox ^®) til behandling af spasticitet, hvis det er til stede.

Det er nødvendigt at foretage en opfølgning hver 6. måned for at kontrollere, i hvilken tilstand barnet befinder sig, og hvordan dets udvikling går.

Behandling for Canavan-sygdom i middelbarndommen eller ungdomsårene

Mennesker, der lider af denne form for sygdom, oplever meget mildere symptomer, så de har normalt kun brug for terapi for at forbedre deres sprog eller specielle uddannelsesprogrammer. De har ikke brug for medicin.

Det anbefales at overvåge barnets tilstand årligt.

Nye behandlingsterapier

Effektiviteten af ​​andre terapier undersøges i øjeblikket i både mennesker og dyremodeller.

Human studier

- Ikke-viral vektor

Effektiviteten af ​​en genetisk transplantation til hjerner hos børn med Canavan-sygdom undersøges ved hjælp af en ikke-viral vektor.

De første resultater viser, at denne type transplantation tolereres godt af børn og forårsager nogle biokemiske, radiologiske og metabolske ændringer, men det er ikke nyttigt at helbrede sygdommen, så der udføres stadig test (Leone et al 2000, Janson et al. til 2002).

- Vector VAAV2

McPhee et al. (2006) gennemfører en undersøgelse, hvor det sunde ASPA-gen transplanteres forskellige steder i børns krop ved hjælp af AAV2 som en vektor. I en af ​​testene, hvor 10 frivillige børn deltog. I 3 af dem virkede transplantationen og neutraliserede deres antistoffer, men ingen af ​​børnene forbedrede sig.

- Lithiumcitrat

Lithiumcitrat kan reducere niveauet af NAA-koncentration i hjernen, hvorfor Assadi et al. (2010) besluttede at gennemføre et eksperiment, hvor de administrerede lithiumcitrat til 6 personer med Canavan sygdom i 60 dage.

NAA-koncentrationsniveauer blev fundet i de basale ganglier og i den hvide stof i frontalben, skønt ingen kliniske forbedringer blev fundet.

- Glycerol triacetat

Manglen på aspartoacylaseenzymer fører til lave niveauer af acetat i hjernen, så Mahavarao og hans team (2009) besluttede at give glycerol triacetat til to patienter med Canaval sygdom for at hæve deres acetatniveauer og se om det steg også aspartoacylase niveauer.

Forbindelsen blev godt tolereret af patienterne, skønt ingen kliniske forbedringer blev fundet. De udfører i øjeblikket forsøg, der administrerer en større mængde glycerol-triacetat.

Dyreforsøg

En af måderne at skabe dyremodeller, der repræsenterer en sygdom, er at skabe knock-out dyr. Disse dyr, normalt mus, er genetisk modificeret til at fjerne eller ændre genet, der er ændret i sygdommen. I dette tilfælde er det modificerede gen ASPA-genet.

Dyremodeller bruges til bedre at forstå sygdommen, undersøge dens biologiske sammenhæng og verificere effektiviteten af ​​nye behandlinger.

Matalon et al. (2003) brugte knockout-mus til test af effektiviteten af ​​genterapi med AAV2 som en vektor. De fandt, at der var sket forbedringer i myelinskederne, men kun i nogle dele, ikke i hele hjernen.

Surendran's team i samarbejde med Genzyme Corporation (2004) testede en stamcelletransplantationsbehandling. De fandt, at der var produceret nye oligodendrocytter, men ikke nok til at gendanne alle myelinskeder.

Et andet team testede en terapi, der bestod i at erstatte de funktionsdygtige asparthoacyclase-enzymer med nye, der blev injiceret i peritoneum af knockoutmusene.

De kortsigtede resultater viste, at enzymerne var i stand til at passere blod-hjerne-barrieren (når deres mål) og var i stand til at reducere niveauerne af NAA i hjernen markant. Selvom disse resultater er lovende, er en langsgående undersøgelse nødvendig for at verificere de langsigtede virkninger (Zano et al., 2011).

Diagnose

De første tegn, der advarer læger om, at der er noget galt, er fysiske, især hypotoni og makrocefali.

Normalt, hvis disse tegn observeres, udføres en neuroimaging-undersøgelse normalt i barnet for at kontrollere for tegn på leukodystrofi, såsom lavere tæthed af hvidt stof. Det er bemærkelsesværdigt, at denne test er mindre effektiv hos børn med Canavan-sygdom, der begynder i middelbarndommen eller ungdomstiden.

Når barnet har fundet en leukodystrofi, udføres mere specifikke test for at udelukke andre sygdomme, herunder:

• Kontroller NAA-niveauer med:
  • Urinanalyse.
  • Analyse af fostervand (hvis barnet endnu ikke er født).
• Kontroller aktiviteten af ​​aspartat acyclaseenzymer ved:
  • Kulturer af hudceller for at kontrollere fibroblastniveauer (selvom denne test er upålidelig).
  • Niveauer af dette enzym i hvide blodlegemer og blodplader.
  • Amniocytter (føtalcelle), hvis barnet endnu ikke er født.

Det sidste trin til at bekræfte sygdommen ville være at udføre en genetisk undersøgelse som følger:

1. Det kontrolleres, om nogle af de patogene varianter af ASPA-genet er til stede (de bedst kendte er p.Glu285Ala, p.Tyr231Ter og p.Ala305Glu).
2. Hvis kun en af ​​disse varianter er til stede eller ingen er til stede, udføres en sekventeringsanalyse.
3. Hvis der kun findes en variant eller ingen i sekvensanalysen, udføres en duplikations- og sletningsanalyse.

Referencer

1. Assadi M, Janson C, Wang DJ, Goldfarb O, Suri N, Bilaniuk L, Leone P. Lithiumcitrat reducerer overdreven intra-cerebral N-acetyl aspartat i Canavan sygdom. Eur J Paediatr Neurol. 2010; 14: 354–9.
2. Janson C, McPhee S, Bilaniuk L, Haselgrove J, Testaiuti M, Freese A, Wang DJ, Shera D, Hurh P, Rupin J, Saslow E, Goldfarb O, Goldberg M, Larijani G, Sharrar W, Liouterman L, Camp A, Kolodny E, Samulski J, Leone P.
3. Matalon, R., & Michals-Matalon, K. (2011). Canavan sygdom. I R. Pagon, M. Adam og H. Ardinger, GeneReviews (s. Internet). Seattle: University of Washington.
4. National Institute of Health, NIH. (21. juni 2016). Canavan sygdom. Opnået fra Genetics Home Reference.
5. Zano S, Malik R, Szucs S, Matalon R, Viola RE. Ændring af aspartoacylase til potentiel anvendelse i enzymerstatningsterapi til behandling af Canavan sygdom. Mol Genet Metab. 2011; 102: 176–80.