ANAPHYLLOTOXINS: TYPER, FUNKTIONER OG RECEPTORER - BIOLOGI - 2025

De anaphylatoksiner er peptidfragmenter af lav molekylvægt er genereret ved aktivering af komplementsystemet. De er meget hydrofile med en alfa-helixstruktur forbundet med 3 disulfidbroer.

De aktiveres proteolytisk ved spaltning på et specifikt sted, hvilket danner a- og b-fragmenter. Disse peptider binder til specifikke receptorer udtrykt på overfladen af ​​celler og amplificerer en række forskellige inflammatoriske reaktioner, der fungerer som celleaktivatorer.

Anaphyllotoxin C5a protein. Af Jawahar Swaminathan og MSD-ansatte ved European Bioinformatics Institute fra Wikimedia Commons.

Dets effektorfunktioner inkluderer kemotaksis, frigivelse af inflammatoriske mediatorer og aktivering af granulocytter, mastceller og makrofager. For nylig er det også vist, at anaphylatoxiner genereres lokalt i væv ved tilstedeværelsen af ​​patogener.

typer

Anaphyllotoxiner inkluderer C3a, C5a og C4a peptider. Disse er fragmenter med lav molekylær masse til spaltning (~ 10 kDa) i a-kæden af ​​henholdsvis komplementskomponenter C3, C4 og C5, der frigives under komplementaktivering.

Det skal dog bemærkes, at for C4a er det kun blevet vist, at det binder til sin receptor med lav affinitet, og at der ikke er identificeret nogen specifik receptor for den.

På sin side er C5a den mest potente af disse peptider, det vil sige, det fremmer betændelse og er en stærk kemotiltrækkende middel for neutrofiler, makrofager og monocytter.

Selvom lavere hvirveldyr har komplementsystemer, der menes at fungere på samme måde som hos pattedyr, er anaphylatoxin-receptorer ikke tidligere blevet karakteriseret i nogen hvirveldyr, der ikke er pattedyr.

Funktioner

Anaphyllotoxiner genereres fra enzymatisk spaltning i løbet af komplementaktivering gennem klassiske, lektin eller alternative veje.

I komplementaktiveringskaskaden fører spaltning af C3 eller C5 ved C3 eller C5-konveraser til frembringelsen af ​​et stort fragment, C3b eller C5b, og et lille peptidfragment, C3a eller C5a.

C3b og C5b fortsætter komplementaktiveringskaskaden på mikrobielle eller celleoverflader, mens C3a og C5a frigøres i væskefasen for at fungere som anaphylatoxiner, som formidler forskellige biologiske handlinger.

De øger vaskulær permeabilitet, stimulerer kontraktioner i glat muskel og inducerer frigivelse af histamin fra mastceller og sekretoriske granuler fra granulocytter og makrofager.

Endvidere er C5a, et af de mest potente peptider, en kraftig kemoattraktant til neutrofiler og andre leukocytter.

Kemoattraktantegenskaber er endnu ikke tilskrevet C4a, hvorimod egenskaberne af C3a ser ud til at henvende sig hovedsageligt til eosinofiler, mastceller og hæmopoietiske stamceller, sammentrækning i glat muskel, øget permeabilitet af blodkapillærer og endda anafylaktisk chok.

Resumé af komplementskaskadeaktiveringsvejen. Af Perhelion fra Wikimedia Commons.

Sammensætning af C5a og C3a med patogenese

Selvom betændelse medieret af C5a og C3a spiller en vigtig rolle i infektionsbekæmpelse, har en række kliniske studier vist, at de også er forbundet med patogenesen af ​​forskellige inflammatoriske og autoimmune sygdomme, såsom sepsis, systemisk lupus erythematosus (SLE), graviditetstab, antiphospholipid antistofsyndrom (APS), iskæmi og astma.

Det er således blevet antydet, at angreb på C5a og C3a-receptorer og / eller ligander kan reducere uønskede inflammatoriske reaktioner såvel som vævsskade under visse patologiske tilstande. C5a og C3a kan være effektive terapeutiske mål.

Receivere

Generelt udøver anaphylatoxiner størstedelen af ​​de biologiske aktiviteter gennem binding af tre beslægtede receptorer, dvs. C3a-receptoren, C5a-receptoren og den C5a-lignende receptor, C5L2.

Hos mennesker er der identificeret tre typer transmembranreceptorer, som medierer virkningen af ​​anaphylatoxiner: C3aR, der specifikt binder til C3a; C5aR, der binder til C5a; og C5L2, hvor alle tre anaphylatoxiner kan være ligander.

De første to receptorer er koblet til regulatoriske G-proteiner, hvorimod C5L2-receptoren har vist sig at misgruppe til G-protein-medierede signalveje.

Distributionen af ​​disse receptorer er ikke begrænset til leukocytter. De udtrykkes også i mange ikke-myeloide celletyper, herunder hepatocytter, lungeepitelceller, endotelceller, hjerne-astrocytter og mikrogliale celler.

I disse celletyper kan de mediere deltagelse af anaphylatoxiner i forskellige vaskulære, lunge-, regenerative og degenerative neurologiske tilstande.

Hvis anaphylatoxiner ikke binder til deres receptorer, fordøjes de hurtigt af plasma-carboxypeptidaser, som fjerner den C-terminale argininrest fra hvert peptid.

Argininderivater er inaktive eller har aktiviteter 10 til 1000 gange lavere end native peptider.

Komplementeringssystemer i nederste hvirveldyr

Nedre hvirveldyr, såsom krybdyr, amfibier og fisk, har komplementsystemer, der på mange måder betragtes som funktionelle ligner dem hos pattedyr.

Komplement-medieret beskyttende immunrespons, såsom cytolyse og opsonisering, er påvist i nogle af disse dyr.

For nylig har C3a for tunicate Ciona intestinalis vist sig at have kemotaktiske aktiviteter for tunicate-hæmocytter, hvilket antyder tilstedeværelsen af ​​en C3aR-receptor i disse dyr.

Protochordater på deres side har muligvis ikke C4a og C5a, så det antages, at den klassiske komplementaktiveringsvej, der producerer C4a, og den lytiske vej, der genererer C5a, er fraværende i disse dyr.

Imidlertid har gnathostomøse fisk alle kendte komplementaktiveringsveje, og C3, C4 og C5 molekyler er blevet identificeret fra flere fiskearter. Interessant nok har fisk flere isoformer af flere af komplementkomponenterne, herunder C3, C2 / Bf, C4 og C5.

Selvom der er foreslået forskellige funktioner til C3-isoformerne, skal det stadig konstateres, om der er forskellige receptorer for disse isoformer.

Referencer

1. Fra Yang. Anaphylatoksiner. Håndbog for biologisk aktive peptider.pp.625-630
2. Gennaro R, Simonic T, Negri A, Mottola C, Secchi C, Ronchi S, Romeo D. C5a fragment af bovint komplement. Oprensning, bioassays, aminosyresekvens og andre strukturelle undersøgelser. European Journal of Biochemistry. 1986; 155 (1): 77-86.
3. Holland CH, Lambris JD. Funktionel C5a-anaphylatoxin-receptor i en teleost-art. Journal of Immunology. 2004; 172 (1): 349-355.
4. Klos A, Tenner AJ, Johswich K, Ager R, Reis ES, Köhlc J. Anaphylatoxins 'rolle i sundhed og sygdom. Molekylær immunologi. 2009; 46 (14): 2753-2766.
5. Ogata RT, Rosa PA, Zepf NE. Genets sekvens for muskomplementkomponent C4. Journal of Biologisk Kemi. 1989, 264 (28): 16565-16572.
6. Peng Q, Li K, Sacks SH, Zhou W. Anaphylatoxins C3a og C5a's rolle i reguleringen af ​​medfødte og adaptive immunresponser. Inflammation og allergimedicinske mål. 2009; 8 (3): 236-246.