De cyclooxygenaserne (Coxs), også kendt som prostaglandin H syntaser eller syntaser prostaglandin endoperoxid, oxygenaser er enzymer tilhører fedtsyre myeloperoxidase superfamilien og findes i alle hvirveldyr.
Cyclooxygenaser er bifunktionelle enzymer, da de har to forskellige katalytiske aktiviteter: en cyclooxygenase-aktivitet og en peroxidase-aktivitet, som gør det muligt for dem at katalysere bis-oxygenering og reduktion af arachidonsyre til dannelse af prostaglandin.
Reaktion katalyseret af cyclooxygenaseenzymer (Kilde: Pancrat via Wikimedia Commons)
De er ikke fundet i planter, insekter eller encellede organismer, men i hvirveldyrceller er disse enzymer hovedsageligt lokaliseret i membranen i det endoplasmatiske retikulum, med rapporter om deres tilstedeværelse i nukleare hylster, lipidlegemer, mitokondrier, filamentøse strukturer, vesikler osv.
De første detektioner af produkterne syntetiseret af cyclooxygenaser blev foretaget i sædvæsker, hvorfor det oprindeligt blev antaget, at det var stoffer, der blev produceret i prostata, og derfor blev de kaldt "prostaglandiner".
I dag vides det, at prostaglandiner syntetiseres i alle væv fra hvirveldyr og endda i organismer, der ikke har prostatakirtler, og at de forskellige isomerer af disse molekyler har forskellige funktioner i forskellige fysiologiske og patologiske processer såsom feber, følsomhed over for smerter eller algesi, betændelse, trombose, mitogenese, vasodilatation og vasokonstriktion, ægløsning. nyrefunktion osv.
typer
Forekomsten af to typer cyclooxygenases er rapporteret blandt hvirveldyr. Den første, der blev opdaget og oprenset, er kendt som COX-1 eller simpelthen COX og blev først oprenset i 1976 fra sædblære fra får og køer.
Den anden cyclooxygenase, der blev opdaget blandt eukaryoter, var COX-2 i 1991. Hidtil har det vist sig, at alle hvirveldyr, inklusive bruskfisk, benfisk, fugle og pattedyr har to gener, der koder for enzymer. COX.
En af dem, COX-1, koder for cyclooxygenase 1, som er konstitutiv, mens COX-2-genet koder for inducerbar cyclooxygenase 2.
Karakteristika for begge gener og deres enzymprodukter
COX-1- og COX-2-enzymerne er ganske ens, hvilket forstås at være 60-65% lighed mellem deres aminosyresekvenser.
De ortologe COX-1 gener (gener i forskellige arter, der har samme oprindelse) i alle arter af hvirveldyr producerer COX-1 proteiner, der deler op til 95% af identiteten af deres aminosyresekvenser, hvilket også er tilfældet for ortologer af COX-2, hvis produkter deler 70-90% identitet.
Cnidarians og havspænd har også to COX-gener, men disse er forskellige fra andre dyrs, så nogle forfattere antager, at disse gener kunne være opstået i uafhængige duplikationsbegivenheder fra den samme fælles forfader.
COX-1
COX-1-genet vejer ca. 22 kb og udtrykkes konstitutivt for at kode COX-1-proteinet, der har mere eller mindre 600 aminosyrerester, før det behandles, da det har et hydrofobt signalpeptid efter fjernelse, hvilket giver et protein på ca. 576 aminosyrer.
Dette protein findes hovedsageligt i det endoplasmatiske retikulum, og dets generelle struktur er i form af en homodimer, det vil sige to identiske polypeptidkæder, der er knyttet til dannelse af det aktive protein.
COX-2
COX -2-genet vejer på den anden side ca. 8 kb, og dets ekspression induceres af cytokiner, vækstfaktorer og andre stoffer. Den koder for COX-2-enzymet, der har inklusive signalpeptidet, 604 aminosyrerester og 581 efter behandling.
Dette enzym er også homodimerisk og findes mellem det endoplasmatiske retikulum og den nukleare indhylning.
Molekylær struktur af cyclooxygenase type 2 (COX-2) (Kilde: Cytochrome c på engelsk Wikipedia via Wikimedia Commons)
Fra analysen af deres strukturer er det blevet bestemt, at enzymerne COX-1 og COX-2 besidder ved deres N-terminale ende og på stedet, der støder op til signalpeptidet, et unikt "modul" af epidermal vækstfaktor (EGF, af Engelsk epidermal vækstfaktor).
I dette modul er der stærkt konserverede disulfidbindinger eller broer, der fungerer som et "dimeriseringsdomæne" mellem de to polypeptider i hvert homodimerisk enzym.
Proteiner har også amfipatiske helikser, der letter forankring til et af membranlagene. Derudover har det katalytiske domæne af to aktive steder, et med cyclooxygenaseaktivitet og det andet med peroxidaseaktivitet.
Begge enzymer er stærkt konserverede proteiner med ringe signifikante forskelle mellem forskellige arter med hensyn til dimerisering og membranbindingsmekanismer samt nogle karakteristika for deres katalytiske domæner.
COX-proteinerne har desuden glycosyleringssteder, der er essentielle for deres funktion, og som er absolut konserverede.
Reaktion
Cyclooxygenaseenzymer 1 og 2 er ansvarlige for katalysering af de første to trin i prostaglandinbiosyntesen, der begynder med omdannelsen af arachidonsyre til prostaglandinforstadier kendt som hydroperoxy-endoperoxid PGG2.
For at disse enzymer skal udføre deres funktioner, skal de først aktiveres gennem en proces afhængig af deres peroxidaseaktivitet. Med andre ord afhænger dens hovedaktivitet af reduktionen af et peroxidsubstrat (formidlet af det peroxidase aktive område) til oxidation af jern, der er forbundet med den hemmegruppe, der tjener som en cofaktor, der skal forekomme.
Oxidation af hemgruppen bevirker dannelse af en tyrosylradikal på det cyclooxygenaseaktive sted, som aktiverer enzymet og fremmer initieringen af cyclooxygenase-reaktionen. Denne aktiveringsreaktion kan kun forekomme én gang, da tyrosylradikalet regenereres under den sidste reaktion i vejen.
hæmmere
Cyclooxygenases er involveret i syntesen af prostaglandiner, som er hormoner med funktioner til beskyttelse af tarmslimhinden, i aggregeringen af blodplader og i reguleringen af nyrefunktionen, ud over at deltage i processerne med betændelse, smerter og feber.
I betragtning af det faktum, at disse enzymer er nøglen til produktionen af disse hormoner, især dem, der har at gøre med inflammatoriske processer, har adskillige farmakologiske undersøgelser fokuseret på inhiberingen af cyclooxygenaser.
Molekylstruktur af cyclooxygenase 1 bundet til ibuprofen (Kilde: Fvasconcellos 5. maj 2007 via Wikimedia Commons)
Det er således blevet vist, at virkningsmekanismen for mange ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler har at gøre med irreversibel eller reversibel (inhiberende) acetylering af det cyclooxygenase-aktive sted på disse enzymer.
Disse lægemidler inkluderer piroxicam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diclofenac, naproxen og andre.
Referencer
- Botting, RM (2006). Inhibitorer af cyclooxygenaser: mekanismer, selektivitet og anvendelser. Tidsskrift for fysiologi og farmakologi, 57, 113.
- Chandrasekharan, NV, & Simmons, DL (2004). Cyclooxygenases. Genom biologi, 5 (9), 241.
- Fitzpatrick, FA (2004). Cyclooxygenaseenzymer: regulering og funktion. Nuværende farmaceutisk design, 10 (6), 577-588.
- Kundu, N., Smyth, MJ, Samsel, L., & Fulton, AM (2002). Cyclooxygenaseinhibitorer blokerer for cellevækst, øger ceramid og hæmmer cellecyklus. Forskning og behandling af brystkræft, 76 (1), 57-64.
- Rouzer, CA, & Marnett, LJ (2009). Cyclooxygenaser: strukturel og funktionel indsigt. Tidsskrift for lipidforskning, 50 (supplement), S29-S34.
- Vane, JR, Bakhle, YS, & Botting, RM (1998). CYCLOOXYGENASES 1 OG 2. Årlig gennemgang af farmakologi og toksikologi, 38 (1), 97-120.