Den pepsinogen er zymogenet pepsin, en større hydrolytiske enzymer, der er ansvarlige for udførelsen af fordøjelsen af proteiner i pattedyrs mave. Zymogener eller proenzymer er inaktive enzymforstadier, dvs. de er ikke i stand til at katalysere reaktionerne udført ved deres aktive former.
Dets aktivering afhænger af ændringer i den tredimensionelle struktur af proteinet, der giver anledning til dannelsen af et funktionelt aktivt sted. Disse ændringer falder i de fleste tilfælde sammen med den proteolytiske nedbrydning af et segment af proteinet.
Tredimensionel struktur af pepsin, den katalytisk aktive form af pepsinogen. Af Jawahar Swaminathan og MSD-ansatte ved European Bioinformatics Institute fra Wikimedia Commons
Derfor skal pepsinogen gennemgå strukturelle ændringer for at erhverve den krævede peptidase-aktivitet og favorisere fordøjelsen af proteiner i maven efter indtagelse af mad.
Struktur
Pepsinogen er et 371 aminosyreprotein, der hører til den store familie af aspartiske proteinaser, kendetegnet ved at have asparaginsyrerester i dets aktive center.
Dets kvartære struktur blev bestemt for første gang for proteinet, der blev udtrykt i svin ved hjælp af røntgenkrystallografiteknikken.Resultatet svarede til det, der blev udvist af den modne eller aktive form af proteinet, pepsin.
Den eneste forskel, der findes, er således tilstedeværelsen i pepsinogen af et peptid på 44 aminosyrer, der foldes over spaltet af det aktive sted. I denne position hindrer det interaktionen af denne protease med de proteiner, der skal nedbrydes.
Dette peptid, som spaltes for at give anledning til det aktive enzym, er placeret ved proteinets aminoterminalende ende.
Da det kun fungerer som et stik, skyldes pepsinogens manglende evne til at nedbryde proteiner strukturelle deformationer af det aktive center. Tværtimod forbliver det med den samme konformation i begge former for enzymet.
I denne forstand er det værd at bemærke, at pepsinogens krystalstruktur udgør en omtrentlig model af strukturen af andre zymogener, der hører til den store familie af aspartiske proteinaser.
Funktioner
I begyndelsen af livet er pepsin (aktiv form for pepsinogen) vigtig for fordøjelsen af mælk. Derefter er dens funktion at nedbryde diætproteiner i deres bestanddele (aminosyrer) for at lette deres let absorption.
Syntese og sekretion
Pepsinogen syntetiseres af hovedceller og fundiske celler i gastrisk slimhinde. Derefter opbevares det i sekretoriske vesikler, der forbliver i disse cellers cytoplasma, indtil deres frigivelse er påkrævet.
Derfor er sekretionen af dette zymogen en proces, der er reguleret. Dens frigivelse fra vesiklerne, der er bosiddende i cytosol gennem eksocytose, kræver hormonelle og neurale stimuli. Forøgede niveauer af gastriske enzymer, sekretin og gastrin, samt acetylcholin, cholecystokinin, epidermal vækstfaktor og nitrogenoxid stimulerer deres syntese og sekretion.
Derudover har eksperimenter udført med AtT20-celler, en cellelinie, der almindeligvis anvendes i undersøgelsen af sekretionsveje hos pattedyr, vist, at en stigning i cyklisk AMP også er i stand til at inducere nævnte sekretion.
Ud over dets normale maveudskillelse er der påvist en relativt lav mængde pepsinogen i både blod og urin, hvorfor det er blevet kaldt uropepsinogen.
Uropepsinogens oprindelse såvel som den rolle, det kan spille begge steder, forbliver ubestemt. Fraværet hos patienter, hvis mave er blevet fjernet fuldstændigt, synes imidlertid at indikere, at dens oprindelse også er mave.
typer
To hovedtyper af pepsinogen er hidtil blevet beskrevet: pepsinogen I og pepsinogen II. Begge typer viser ikke forskelle i deres katalytiske aktivitet og aktiveres også ved saltsyreafhængig proteolytisk hydrolyse.
Pepsinogen I syntetiseres og udskilles både af hovedcellerne og af de fundiske celler i gastrisk slimhinde. Derfor aftager dets sekretion hos patienter med kronisk atrofisk gastritis, en mavesygdom, der er kendetegnet ved den totale forsvinden af gastriske kirtler.
I modsætning til sidstnævnte syntetiseres pepsinogen II (PGII) af praktisk talt alle celler, der er en del af gastrisk slimhinde, men mere fremtrædende af cellerne i den maveslimhinde og dem, der udgør Brünner-kirtlerne, der er til stede i tolvfingertarmen..
Hos patienter med kronisk atrofisk gastritis kompenserer denne type pepsinogen for faldet i pepsinogen I-sekretion.
Eksistensen af disse to typer pepsinogen, som kun differentieres ved at blive udskilt af forskellige celler, kan virke overflødig. Imidlertid kan det være en evolutionær tilpasning for at sikre pepsinsyntese, når det er nødvendigt.
Aktivering
Pepsinogen opnår katalytisk aktivitet, når det omdannes til pepsin, produktet fra eliminering af det 44 aminosyrepeptid, der er til stede i det aktive stedhulrum.
Dets optimale funktion afhænger af lave pH-værdier i området fra 1,5 til 2. Under fysiologiske forhold opretholdes disse værdier ved udskillelse af saltsyre i de intracellulære kanaler.
Syrefordøjelse i maveniveauet finder ikke sted hos alle dyr, hvoraf et eksempel er insekter, der mangler pepsinogen. Imidlertid har hvirveldyr, der har en mave, peptisk aktivitet.
Pepsinogen, der opbevares i hovedcellernes sekretoriske vesikler, frigøres om nødvendigt i gastrisk kanal. Når det når lumen i maven, omdannes det til pepsin fra det sure miljø og aktiveres af flere pepsinogenmolekyler.
Ved virkning af de intrinsiske nervefibre og den ekstrinsiske vagale stimulering stimuleres produktionen af pepsinogen såvel som HCl, gastrin og histamin. På den anden side stimulerer histamin og gastrin parietalceller til udskillelse af HCI.
Som al endopeptidase virker pepsin på specifikke bindinger mellem aminosyrer i proteiner til dannelse af mindre peptider.
Med andre ord; hydrolyserer de interne peptidbindinger af et protein. Dens virkning er mest effektiv på peptidbindinger tæt på aromatiske aminosyrer (phenylalanin, tyrosin). I modsætning til dets overordnede zymogen producerer adaptive ændringer i pepsin ved pH-værdier større end 6 irreversible fald i katalytisk aktivitet.
Referencer
- Bryksa BC, Tanaka T, Yada RY. N-terminal modifikation øger den neutrale pH-stabilitet af pepsin. Biokemi. 2003; 42: 13331-13338.
- Foltmann B, Pedreson VB. Sammenligning af de primære strukturer af sure proteaser og deres zymogener. Adv Exp Med Biol. 1977; 95: 3-22.
- Guyton A, Hall J. (2006). Lærebog til medicinsk fysiologi. (11. udgave). USA: Elsevier Saunders.
- Kasper D, Fauci A, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson J. (2005). Harrison, principper for intern medicin. (16. udgave). Mexico: McGrawHill.
- Kitahara F, Shimazaki R, Sato T, Kojima Y, Morozumi A, Fujino MA. Alvorlig atrofisk gastritis med Helicobacter pylori-infektion og gastrisk kræft. Gastrisk kræft. 1998; 1: 118-124.
- Lin Y, Fused M, Lin X, Hartsuck JA, Tang J. pH-afhængighed af kinetiske parametre for pepsin, Rhizopuspepsin og deres hydrogenbindingsmutanter på aktivt sted. J Biol kem. 1992; 267: 18413-18418.
- Mangeat P. Syreudskillelse og membranreorganisering i enkelt gastrisk parietal celle i primær kultur. Biologicelle. 1990; 69: 223-257.
- Prozialeck J, Wershil BK. (2017). Udvikling af gastrisk sekretorisk funktion. Foster og neonatal fysiologi (femte udgave). Bind 1, s. 881-888.
- Schubert ML. Gastrisk sekretion. Nuværende Opin Gastroent 2005; 21: 633-757.
- Sielecki AR, Fedorov AA, Boodhoo A, Andreeva NS, James MNG. Molekylære og krystalstrukturer af monoklinisk porcint pepsin raffineret i 1,8 Å opløsning. J Mol Biol. 1990; 214: 143-170.
- Webb PM, Hengels KJ, Moller H, Newell DG, Palli D, ældste JB. Epidemiologien af lave serum pepsinogen A niveauer og en international tilknytning til gastrisk kræfthastighed. Gastroenterology. 1994; 107: 1335-1344.
- Wolfe MM, Soll AH. Fysiologien for gastrisk syresekretion. N Engl J Med 1998; 319: 1707.