ALENDRONSYRE: FORMEL, STRUKTUR, EGENSKABER OG ANVENDELSER - KEMI - 2024

Den alendronsyre er en organisk forbindelse, der hører til klassificeringen af bisphosphonater, specielt til anden generation; Dette er dem, der indeholder nitrogenatomer. Denne forbindelse såvel som resten af ​​bisphosphonaterne har en høj strukturel analogi med uorganisk pyrophosphat (PPi).

Uorganisk pyrophosphat er produktet af mange syntetiske reaktioner i kroppen. Det opbevares i mange væv i kroppen, og det er fundet, at dets indblanding i knogler regulerer deres forkalkning og mineralisering. Alendronsyre, ligesom PPi og bisphosphonater, har en høj affinitet for hydroxyapatitkrystaller i knogler.

Af denne grund er det beregnet som et lægemiddel til behandling af samme sygdomme, herunder osteoporose. På det farmaceutiske marked opnås det under handelsnavnet Fosamax i dets ioniske form (alendronatnatriumtrihydrat), alene eller i kombination med D-vitamin.

De dominerende doseringsformer er tabletter og overtrukne tabletter. Det syntetiseres ved opvarmning af GABA (4-aminosmørsyre) med orthophosphorsyre (H ₃ PO ₃) under en inert nitrogenatmosfære. Phosphortrichlorid (PCL ₃) tilsættes derefter.

Efter tilsætningen af ​​vand, farvning af opløsningen med trækul og fortynding af den i methanol opnås den faste alendronsyre. Endelig neutraliseres syren med NaOH for at opnå alendronatnatrium.

Formel

Den kondenserede molekylformel af alendronsyre er C ₄ H ₁₃ NO ₇ P ₂. Den eneste information, der kan ekstraheres herfra, er imidlertid molekylvægten af ​​forbindelsen og antallet af umættelser.

Molekylstrukturen er nødvendigvis nødvendig for at skelne dens fysiske og kemiske egenskaber.

Struktur

Det øverste billede viser den molekylære struktur af alendronat. De røde kugler svarer til oxygenatomer, sennep til fosforatomer, grå til carbonatomer, hvide til brintatomer og den blå sfære til nitrogen.

Strukturen kan assimileres med et zigzagget bogstav T, hvor loftet er nøglen til, hvorfor forbindelsen betragtes som et bisphosphonat. PPi (O ₃ P ─ O ─ PO ₃) er analog med molekylloftet i T (O ₃ P ─ C (OH) ─ PO ₃), med den eneste forskel, at det centrale atom, der forbinder fosfatgrupperne for Bisphosphonater er et bisphosphonisk kulstof.

Til gengæld er dette carbon bundet til en hydroxylgruppe (-OH). Fra denne carbon opstår en alkylkæde med tre methylenenheder (-CH2 ─), som ender med en aminogruppe (─ NH ₂).

Det er aminogruppen eller enhver substituent, der har et nitrogenatom, der er ansvarlig for dette bisphosphonat, der tilhører anden eller tredje generation.

I alendronat er alle sure hydrogener (H ⁺) blevet givet til mediet. Hver phosphatgruppe frigiver to H ⁺, og da der er to grupper, kan i alt fire H ⁺ frigive syren; Det er af denne grund, at det har fire syrekonstanter (pka ₁, pka ₂, pka ₃ og pka ₄).

Molekylær dynamik

Alkylkæden er i stand til at rotere dens enkeltbindinger, hvilket giver molekylet fleksibilitet og dynamik. Aminogruppen kan gøre det samme i mindre grad. Imidlertid kan phosphatgrupper kun dreje P ─ C -binding (ligesom to roterende pyramider).

På den anden side er disse "roterende pyramider" brintbindingsacceptorer, og når de interagerer med en anden art eller molekylær overflade, der giver disse hydrogener, bremser de ned og får alendronsyre til at forankre ihærdigt. Elektrostatiske interaktioner (for eksempel forårsaget af Ca ²⁺ -ioner) har også denne effekt.

I mellemtiden fortsætter resten af ​​T med at bevæge sig. Aminogruppen, der stadig er fri, interagerer med det omgivende miljø.

Ejendomme

Alendronsyre er et hvidt fast stof, der smelter ved 234ºC og derefter nedbrydes ved 235ºC.

Det er meget dårligt opløseligt i vand (1 mg / l) og har en molekylvægt på ca. 149 g / mol. Denne opløselighed øges, hvis den er i sin ioniske form, alendronat.

Det er en forbindelse med en stor hydrofil karakter, så den er uopløselig i organiske opløsningsmidler.

Applikationer

Det har applikationer i farmaceutisk industri. Det er kommercielt tilgængeligt under navnene Binosto (70 mg, brusende tabletter) og Fosamax (10 mg tabletter og 70 mg tabletter indgivet en gang om ugen).

Som et ikke-hormonelt medikament hjælper det med at bekæmpe osteoporose hos menopausale kvinder. Hos mænd virker det på Pagets sygdom, hypokalsæmi, brystkræft, prostatacancer og andre sygdomme forbundet med knoglerne. Dette reducerer risikoen for mulige brud, især for hofter, håndled og rygsøjle.

Dens høje selektivitet over for knoglerne gør det muligt at reducere forbruget af dets doser. Af denne grund behøver patienter næppe at konsumere en tablet ugentligt.

Handlingsmekanisme

Alendronsyre er forankret til overfladen af ​​hydroxyapatitkrystallerne, der udgør knogler. Den ─ OH gruppe af -bisphosphonsyre carbon favoriserer interaktioner mellem syre og calcium. Dette forekommer fortrinsvis under knogleromdannelsesbetingelser.

Da knoglerne ikke er inerte og statiske strukturer, men dynamiske, har denne forankring en effekt på osteoklastcellerne. Disse celler udfører resorption af knoglen, mens osteoblasterne har ansvaret for at opbygge den.

Når syren er forankret til hydroxyapatit, inhiberer den øverste del af dens struktur - specifikt gruppen -NH _2- aktiviteten af ​​enzymet farnesyl-pyrophosphatsyntetase.

Dette enzym regulerer den syntetiske mevalonsyrevej og påvirker derfor direkte biosyntesen af ​​kolesterol, andre steroler og isoprenoidlipider.

Når lipidbiosyntesen ændres, inhiberes proteinprenylering også, og uden produktion af essentielle lipidproteiner til fornyelse af osteoklastfunktioner ender de med at dø (osteoclast apoptose).

Som en konsekvens af det ovenstående falder osteoklastisk aktivitet, og osteoblasterne kan arbejde i konstruktionen af ​​knoglen, styrke den og øge dens densitet.

Alendronsyrederivater

For at opnå et derivat er det vigtigt at modificere forbindelsens molekylstruktur gennem en række kemiske reaktioner. I tilfælde af alendronsyre, de eneste mulige modifikationer er dem af de -NH ₂ og -OH grupper (ifølge den -bisphosphonsyre carbon).

Hvilke ændringer? Det hele afhænger af syntesebetingelserne, reagenstilgængelighed, skalering, udbytte og mange andre variabler.

For eksempel kan en af ​​hydrogenerne erstattes af en gruppe R ─ C = O, hvilket skaber nye strukturelle, kemiske og fysiske egenskaber i derivaterne.

Imidlertid er formålet med sådanne derivater intet andet end at opnå en forbindelse med bedre farmaceutisk aktivitet, og som derudover viser færre følgevirkninger eller uønskede bivirkninger for dem, der konsumerer lægemidlet.

Referencer

1. Drake, MT, Clarke, BL, & Khosla, S. (2008). Bisphosphonates: Handlingsmekanisme og rolle i klinisk praksis. Mayo Clinic Proceedings. Mayo Clinic, 83 (9), 1032–1045.
2. Turhanen, PA, & Vepsäläinen, JJ (2006). Syntese af hidtil ukendte (1-alkanoyloxy-4-alkanoylaminobutyliden) -1,1-bisphosphonsyrederivater. Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2, 2. doi.org
3. DrugBank. (13. juni 2005). DrugBank. Hentet den 31. marts 2018, fra: drugbank.ca.
4. Marshall, H. (31. maj 2017). Alendronsyre. Hentet 31. marts 2018, fra: netdoctor.com
5. Pubchem. (2018). Alendronsyre. Hentet den 31. marts 2018, fra: pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
6. Wikipedia. (28. marts 2018). Alendronsyre. Hentet den 31. marts 2018, fra: en.wikipedia.org.